前列腺癌诊断、分级和预后相关的生物分子网络的构建和数学模拟

Diagnosis, staging and prognosis of complex diseases, such as cancer, is always challenging for biologists and clinicians. Complex diseases are often caused by mutations or abnormal expression of multiple genes and therefore related to the abnormality and the lost-of-control of molecular network. To improve the accuracy of diagnosis, staging and prognosis of complex diseases, it is necessary to investigate their disease associated networks, which are formed my multiple genes and their interaction.. This proposal takes the prostate cancer (PCa) as a case study to investigate the characteristics of prostate cancer associated molecular networks and which mainly includes following steps: 1) Collecting and integrating PCa associated omics data and clinical data to reconstruct PCa diagnosis, staging and prognosis associated molecular networks; 2) Topological analysis and dynamic simulation of the reconstructed networks to extract the important patterns to characterize PCa , then to construct model for the diagnosis, stating and prognosis of PCa; 3) Combining with the prior knowledge on PCa to study the PCa systems for their stability and other dynamic properties then to provide important information for the precise clinical diagnosis, staging and prognosis of PCa.

癌症等复杂疾病的准确的分子诊断、分级和预后预测，一直是复杂疾病诊疗中的难题。复杂疾病的发病机理和诊疗不只是涉及到单个基因或蛋白的行为，它是一个多层次的网络异常和控制的系统生物学问题，对复杂疾病的准确地诊断、分级和预后必须考虑多个基因或蛋白以及它们之间的相互关系。. 本课题以前列腺癌为研究对象，通过在系统和网络层次上的建模分析来探索癌症的生物分子网络特征。主要内容包括：：1）收集和整合前列腺癌相关的临床数据、病人信息和各种组学数据，重构前列腺癌诊断、分级和预后相关的生物分子网络；2）通过对构建的网络进行静态拓扑结构分析和动态模拟，提出描述前列腺癌诊断、分级和预后相关网络的特征和数理模型; 3) 探讨疾病网络与正常网络的差异性，结合前列腺癌发生的分子机制，解析为什么一些基因的变化会导致生物网络的失稳和异常、从而导致前列腺癌，为前列腺癌的诊断、分级和预后提供重要的科学依据

背景：癌症等复杂疾病的准确的分子诊断、分级和预后预测，一直是复杂疾病诊疗中的难题。复杂疾病的发病机理和诊疗不只是涉及到单个基因或蛋白的行为，它是一个多层次的网络异常和控制的系统生物学问题，对复杂疾病的准确地诊断、分级和预后必须考虑多个基因或蛋白以及它们之间的相互关系。..研究内容：本课题以前列腺癌为研究对象，通过在系统和网络层次上的建模分析来探索癌症的生物分子网络特征。主要内容包括1)重构前列腺癌相关的生物分子网络；2）通过对构建的网络进行分析，提出描述前列腺癌的诊断相关网络的特征和数理模型; 3) 探讨疾病网络与正常网络的差异性，结合前列腺癌发生的分子机制，解析为什么一些基因的变化会导致生物网络的失稳和异常、寻找前列腺癌演变的生物标志物。..重要结果：1）前列腺癌异质性和个性化分析：我们对目前的组学数据中异质性处理的几种常见的算法进行了比较、整合并应用到前列腺癌的miRNA数据分析中去， 并发现了新的前列腺癌的反应通路。针对癌症的异质性和个性化问题我们还对来自不同实验室的数据进行了比较研究，疾病与遗传、生活习性以及环境关系很大，我们比较数据收集平台、数据来源对异质性的影响，结果表明，来源于不同区域的数据，比来自于不同平台的数据更相似，从而说明真正的个性化医疗、区域性关系很重要。对前列腺癌的SNP进行了分析找到不同种群的差异性。.2）基于microRNA-mRNA相互作用网络的生物标志物寻找的单线调控理论：我们构建了人的microRNA-mRNA相互作用网络，对其网络进行了分析，发现具有某种拓扑结构的miRNA更适合作为疾病的标志物，我们提出了一个理论:单线调控理论，并应用到不同的癌症研究,包括前列腺癌、肾透明细胞癌和白血病,预测的生物标志物，通过收集临床标本和分子生物学验证，证明了我们的发现新的microRNA 的潜在的应用，我们基于此建立了生物信息学模型。.3）结合基因表达数据和蛋白质相互作用网络，我们构建了前列腺癌的网络标志物.关键数据： 我们的研究表明下列分子：miR-218, miR-145, miR-197, miR-149, miR-122, and let-7b通过影响Ras, Rho，SCF等蛋白而对去势抵抗性前列腺癌的发展起重要作用。这些结果将对前列腺癌症的精准诊断起重要作用。