c-Abl-MAVS信号通路在小胶质细胞活化和帕金森病中的作用和机制研究

With the aging of the population increase, Parkinson disease becomes one of the most common neurondegenerative diseases affecting human health. Oxidative stress induced neuronflammation closely relates with this disease, in which microglia is a major player. Although MAVS playes important role in immunity homeostasis, there is no report about the effect of MAVS on microglia activation and Parkinson disease . Our preliminary data shows that activating MAVS pathway increases IFN-β, TNF-α and IL-6 expression levels in microglia. c-Abl is a upstream kinase for MAVS, which phosphorylates MAVS and increases its activity. In addition, the autophagy level also negatively regulates MAVS' activity and innate immunity. In the present study, using microglia cell and Parkinson disease mouse model, we aim to uncover the function and mechanism of c-Abl–MAVS signaling in the microglia activation and autophagy, and illustrate the function of MAVS-induced microglia activation in the development of Parkinson disease , and provide theoretical evidence for the therapeutic efficacy for Parkinson disease.

随着人口老龄化的加剧，帕金森病成为影响人类健康的重要神经退行性疾病之一。氧化损伤引起的小胶质细胞活化与帕金森病的发生密切相关，但具体机制并不清楚。MAVS作为天然免疫受体在免疫稳态方面起到重要作用，是否参与小胶质细胞活化以及帕金森病的发生还未有报道。我们研究发现小胶质细胞中激活 MAVS通路可以产生IFN-β,TNF-α,IL-6等炎症因子； c-Abl是MAVS的上游磷酸化激酶，可以磷酸化MAVS并调控其活性；另外，MAVS介导的细胞自噬在其激活过程以及先天免疫能力方面具有负调控作用。在此基础上，本课题拟利用分子、细胞生物学的研究手段，结合小胶质细胞以及小鼠帕金森病模型，研究c-Abl-MAVS信号转导在细胞自噬以及小胶质细胞活化中的作用和分子机制，阐明c-Abl-MAVS介导的小胶质细胞活化在帕金森病发生中的作用机理，为帕金森病的治疗提供理论依据。

帕金森病是影响人类健康的重要神经退行性疾病之一，小胶质细胞活化与帕金森病的发生密切相关，但是具体机制并不清楚。另外，MAVS作为天然免疫受体在免疫稳态方面起到重要作用，是否参与小胶质细胞活化以及帕金森病的发生还未有报道。在本课题中，我们发现小胶质细胞中激活 MAVS通路可以产生IFN-β,TNF-α,IL-6等炎症因子； c-Abl是MAVS的上游磷酸化激酶，可以磷酸化MAVS并调控其活性；另外，MAVS可以与细胞自噬关键蛋白LC3相互作用，进而介导细胞自噬，抑制细胞自噬可以进一步引起MAVS信号通路过度激活，提示细胞自噬在其激活过程具有重要的负调控作用。进一步研究发现， c-Abl作为MAVS的上游磷酸化激酶，介导了MAVS与LC3的相互作用。最后，我们通过在体PD小鼠模型发现，c-Abl-MAVS信号通路在小胶质细胞活化以及TH神经元损伤方面具有重要作用。该项研究结果进一步阐明了PD疾病的发病机制，同时为临床治疗PD提供了理论依据和潜在的治疗靶点。