维生素D缺乏通过VDR/miRNA通路下调药物转运体OATP1B1表达的机制研究

Organic anion transporting polypeptide 1B1 (OATP1B1) is one of the important human drug transporters, reduced transporting activity can lead to increasing of substrates of drug exposure in vivo and adverse reactions. Vitamin D deficiency may decrease OATP1B1 expression, and lead to an increase substrates of drug exposure in vivo and adverse reactions of statins(substrate of OATP1B1), but the mechanism remains unclear. Our previous study found that expression of vitamin D receptor may affect miRNA expression and miR-511 down-regulate OATP1B1 expression; Combining bioinformatics results, we speculate that vitamin D regulate expression of OATP1B1 by VDR / miRNA pathway, leading to its substrate and adverse drug exposure increasing. This study is able to carry out the correlation of vitamin D deficiency and OATP1B1 expression; With vitamin D deficiency model mice, combining cellular and molecular level studies, we will clarify VDR / miRNA / OATP1B1 signaling pathways. To reveal the relationship of vitamin D deficiency and OATP1B1 and its mechanisms, wich is meaningful for the rational use of OATP1B1 substrate drugs and provide a scientific basis for rational use of drugs in vitamin D deficiency crowd.

有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）是人体重要的药物转运蛋白，其转运活性下调可导致底物药物的体内暴露和不良反应增加。维生素D缺乏可能下调OATP1B1表达，导致OATP1B1底物他汀类药物的体内暴露和不良反应增加，但具体机制仍不明确。本课题组前期研究发现人体维生素D受体（VDR）的表达水平可影响miRNA表达，miR-511对OATP1B1具有下调作用；结合生物信息学研究结果，我们推测维生素D缺乏通过VDR/miRNA通路下调OATP1B1表达，从而导致其底物药物暴露量和不良反应增加。本研究拟开展维生素D缺乏与OATP1B1表达的相关性研究；使用维生素D缺乏模型小鼠，结合细胞分子研究，理清VDR/miRNA /OATP1B1信号通路。以期揭示维生素D缺乏对OATP1B1的影响及机制，为维生素D缺乏人群的合理用药以及OATP1B1底物药物的合理使用提供科学依据。

维生素D缺乏在全世界都普遍存在，其缺乏程度受年龄，性别，营养状态和日照等因素影响，老年人，儿童和孕妇等特殊人群更易发生维生素D缺乏。另外，维生素D作为钙吸收促进剂，以及媒体对其潜在受益的报道，维生素D在全球被广泛应用。维生素D 与药物的相互作用却极少引起医生和患者的关注，临床中却常有维生素D缺乏导致药物疗效下降或不良反应发生的现象。本课题组经临床患者和动物实验确证了维生素D缺乏可下调他汀类药物（瑞舒伐他汀和普伐他汀）疗效；在患者中，初值相同的情况下，用药6-12月后，VD缺乏患者（11例）的高密度脂蛋白较VD正常者（8例）低（P=0.03），而低密度脂蛋白则较高（P=0.07）；VD缺乏患者高密度脂蛋白上升比例和低密度脂蛋白降低比例均较VD正常者小；大鼠实验中，我们则发现大鼠给药15天（n=6 ,普伐他汀剂量=10mg/kg相当于人40mg/d）后，维生素D 正常组（维生素D正常饲料+灌胃普伐他汀）总胆固醇（TC）下降38.12%，而维生素D缺乏组（维生素D缺乏饲料+灌胃普伐他汀）下降15.52%（P=0.015），维生素D正常组的高密度脂蛋白/总胆固醇升高比率也同样高于维生素D缺乏组（38.82% vs 1.86%， P=0.002）。我们发现VDR敲除小鼠小肠组织、VD缺乏大鼠小肠组织oatp2b1和VD处理后LO2细胞中OATP2B1/oatp2b1和OATP1B1均无显著变化，VD对大鼠体内普伐他汀血液浓度和体内暴露（AVU）亦无显著影响（P>0.05），但VDR敲除小鼠小肠组织中外排蛋白P-gp，MRPs和药物代谢酶cyp3a11、ugt1a1等发生显著变化。因此，我们认为这种疗效的改变并不是由于维生素D 对药物转运体OATP或血药浓度/体内暴露的影响而导致的，而可能是维生素D 通过影响外排蛋白P-gp或BCRP，从而改变药物的组织分布，进而影响他汀的药效和不良反应，但这需要进一步的研究证实，我们下一步将利用已经获得数据建立生理药动学模型，预测维生素D缺乏人群体内他汀类药物的组织分布情况，用于指导维生素D缺乏或补充的患者合理使用他汀类药物。