新型维甲酸受体（RAR）激动剂的筛选及其功能调控机理研究

Retinoic acid receptor (RAR) ligands slow or arrest the growth of many transformed cell lines and have been used as therapeutic agents for various cancers. However, many RAR ligands so far are structurally related to retinoids, which have been associated with many undesired side effects and also drug resistance that limit further development and clinical application of retinoid-based therapeutic agents. We identified a novel RAR ligand, Luffariellolide, with a chemical structure distinct from RA by high-throughput compound library screening. Functional characterization revealed that luffariellolide displays chemotherapeutic potentials for overcoming RA resistance, suggesting that luffariellolide may have advantages over current RA drugs. Our study intends to further asses the roles of Luffariellolide in the physiological function of RARs and study the RARs-Luffariellolide complex structure by using a multidisciplinary approach including structural biology, molecular and cell biology, and biochemistry. Therefore, the biochemical mechanism of RAR activation by Luffariellolide will be elucidated, and the role of Luffariellolide in the signal path of RAR related diseases will be unravelted, which may provide an new antitumor drug design strategy for non-RA compounds with less drug resistance and adverse effects.

维甲酸受体（retinoic acid receptor，RAR）的配体具有减缓或阻抑细胞增殖的作用，已广泛应用于多种癌症的治疗中。然而目前大多数已发现的RAR配体都在结构上与维甲酸（retinoic acid，RA）相似，具有强烈的副作用和广泛的细胞耐药性，这些都限制了维甲酸类RAR配体的临床应用。通过对化合物库的高通量筛选，我们发现了一种全新的RAR配体Luffariellolide，其结构不同于维甲酸，具有抗癌活性，且能够克服维甲酸的耐药性。本项目拟通过一系列结构生物学、分子生物学、生物化学和细胞生物学方法进一步探讨该配体的生理功能，得到RARs-配体复合物的晶体结构，从原子水平阐明该配体对RARs转录调控机理，并进一步揭示该配体在RAR介导疾病中的信号通路机制。从而提出一种基于该配体的设计策略以研发用于抑制肿瘤生长，且减轻副作用和耐药性的有效药物。

维甲酸受体（retinoic acid receptor，RAR）的配体具有减缓或阻抑细胞增殖的作用，已广泛应用于多种癌症的治疗中。然而目前大多数已发现的RAR配体都在结构上与维甲酸（retinoic acid，RA）相似，具有强烈的副作用和广泛的细胞耐药性，这些都限制了维甲酸类RAR配体的临床应用。在本项目的研究过程中，本课题组通过对化合物库的高通量筛选，发现了一种全新的RAR配体Luffariellolide，它是一种海洋天然产物，结构不同于维甲酸。Luffariellolide可以诱导辅激活因子和RAR在体外的结合，并且在不同肿瘤细胞中能够通过调节RAR的靶基因抑制细胞生长。解出了RARα与Luffariellolide及辅调节因子形成复合体的晶体结构。三维晶体结构表明，Luffariellolide能诱导辅调节因子以活性状态结合在RARα上，且该配体和RARα是以共价键结合的，这种结合方式很特别，质谱实验证实了二者之间共价键的存在，定点突变实验表明共价键是二者结合的关键作用力。功能研究进一步揭示了该配体能够克服RA耐药性，有作为结肠癌细胞化疗药物的应用潜力。本研究表明了Luffariellolide能够提供一种设计策略以研发用于抑制肿瘤生长且有效减轻耐药性的有效药物。