CD8+CXCR3+T细胞调控Tfh细胞功能的分子机制及其在系统性红斑狼疮中作用的机制研究

Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease, which seriously endangers human health. It is considered that immune disorder is involved in the pathogenesis of SLE. In the past ten years, the treatment method of SLE does not have any new breakthrough. Therefore, study of the pathogenesis of SLE and the new therapeutic targets, has become a hot topic in research today. In the previous study, we found that dysfunction of CD8+CXCR3+T cells and a large number of Tfh cells participate in the pathogenesis of SLE. However, the molecular mechanism of CD8+CXCR3+T cells how to regulate Tfh cells and which factor to impair the function of CD8+CXCR3+T cells in SLE have not been reported for now. We intend to clarify the regulatory mechanism of CD8+CXCR3+T cells, and further explore the role of CD8+CXCR3+T cells in the treatment of SLE. The innovations of this project are as follows: ① We first elucidate the molecular mechanism of CD8+CXCR3+T cells to recognize and regulate Tfh cells; ② We explore which factors impair the function of CD8+CXCR3+T cells in SLE for the first time; ③ We first explore the possibility of CD8+CXCR3+T cells to treat SLE. The results of this study will clarify the new immunological mechanism of SLE and develop new ideas for the clinical treatment of SLE. In conclusion, this project has important scientific significance and clinical research value.

系统性红斑狼疮（SLE）是一种严重危害人类健康的自身免疫性疾病，免疫系统紊乱参与SLE发病。近十年来，SLE的治疗方法没有新突破。因此深入探讨SLE发病机制及寻找新的治疗靶点成为研究热点。我们前期研究发现CD8+CXCR3+T细胞功能失调和Tfh细胞大量扩增参与SLE的发生和发展，但CD8+CXCR3+T细胞如何调控Tfh细胞功能及SLE中CD8+CXCR3+T细胞功能失调的分子机制均未见报道。我们拟在阐明CD8+CXCR3+T细胞的调控机制基础上，进一步探索此类细胞的治疗作用。课题创新点主要在于：①首次阐明CD8+CXCR3+T细胞识别和调控Tfh的分子机制；②首次探索导致SLE中CD8+CXCR3+T细胞功能损伤的分子机制；③首次探索CD8+CXCR3+T细胞治疗SLE的可能性。研究结果将从全新视角阐明SLE的免疫学新机制，为其临床治疗研究拓展新思路，具有重要的科学意义和临床研究价值。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种严重危害人类健康的自身免疫性疾病。近十多年来，SLE的治疗方法没有新的突破。因此，深入探讨SLE的发病机制，寻找新的治疗靶点，成为当今研究热点。本课题旨在从CD8+CXCR3+T细胞角度阐明SLE的免疫学新机制，明确CD8+CXCR3+T细胞对红斑狼疮的治疗作用，为SLE的治疗提供新思路。本课题首次阐明CD8+CXCR3+T细胞具有抑制Tfh细胞增殖的功能，明确CXCR3是HLA-E限制性CD8+调节性T细胞的表面标志，发现Hsp60第216-224位氨基酸序列是CD8+CXCR3+T细胞特异性识别的肽段。其次，我们阐明了SLE发病新机制，即由于CD8+CXCR3+T细胞数量减少和功能下降而不能抑制Tfh细胞增殖从而导致SLE的发生；并明确过继转输CD8+CXCR3+T细胞对狼疮小鼠有治疗作用，为临床治疗SLE提供新思路。同时，我们还发现过继转输CD8+CXCR3+T细胞可以治疗自身免疫性脑脊髓炎，这不仅拓展了CD8+CXCR3+T细胞过继转输治疗的临床适应症，还通过两种自身免疫性疾病模型在体内证明了CD8+CXCR3+T细胞的免疫调节功能。随后，我们进一步明确CD8+CXCR3+T细胞发挥免疫调节功能需要细胞间接触，并初步证明Egr2与CXCR3启动子区直接结合，Egr2可能是直接调控CD8+CXCR3+T细胞功能的转录因子，而Bach2则通过间接途径实施对CD8+CXCR3+T细胞功能的调节。B细胞活化需要Tfh细胞辅助，目前认为CXCR5是Tfh细胞迁入淋巴滤泡的重要分子，但我们发现CXCR3对Tfh细胞进入淋巴滤泡亦有关键作用。研究结果显示CXCR3敲除的狼疮小鼠进入淋巴滤泡的CD4+T细胞数量明显减少，浆细胞、生发中心B细胞和Tfh细胞比例显著下降，血清自身抗体浓度亦显著降低。基于上述发现，我们用CXCR3拮抗剂AMG487治疗狼疮小鼠，发现治疗组小鼠血清自身抗体含量显著降低，提示CXCR3拮抗剂AMG487可以作为治疗SLE的潜在药物。此外，我们还发现了两种抑制关节炎症和骨质破坏的小分子化合物，可能有助于改善SLE患者的关节病变。综上，本课题的研究结果从全新视角阐明了SLE的免疫学新机制，重点是发现了两种治疗红斑狼疮的新方法，为SLE临床治疗研究提供了新思路，具有重要的科学意义和潜在的临床应用价值。