肝细胞癌对干扰素α治疗耐药的机制研究

本课题前期研究发现，干扰素α（IFNα）通过下调VEGF表达抑制肝癌肿瘤血管生成，从而抑制肝癌生长及转移；临床随机分组研究发现肝癌切除术后IFNα治疗可推迟肿瘤复发出现的时间，但不能显著降低复发率；动物预实验提示肝癌可对IFNα治疗产生耐药性，且可能与肝癌肿瘤血管生成由VEGF依赖转化为PDGF-AA依赖有关。为进一步探索其机制，拟建立IFNα治疗肝癌耐药的动物模型，运用实时定量PCR、Western blot、ELISA等方法检测IFNα治疗时肝癌血管生成关键分子的动态变化；采用蛋白质/DNA芯片筛选出主要的差异转录因子，运用EMSA、RNA干扰等方法研究关键转录因子活性改变及其对血管生成相关因子转录调控的影响，以及特异性阻断后对肝癌生长的抑制作用，阐明在IFNa治疗压力下肝癌由VEGF依赖向其他血管生成刺激因子（PDGF-AA）依赖的转化机制，并为肝癌治疗提供新的方案。