恒河猴与人类大脑衰老过程中组蛋白修饰对基因表达调控网络的发现与比较

组蛋白修饰作为基因表达的关键调控元素，在发育、细胞分化、疾病与癌症中都发挥着重要的作用，但其与衰老的相互关系知之甚少。到目前为止，只发现了酵母组蛋白去乙酰酶sir2及其在哺乳动物中的同源蛋白SIRT1对衰老有调节作用。衰老相关的分子变化常反映在基因转录组的变化上。而表观遗传学修饰对基因转录起着重要的作用。新一代高通量测序手段已经成功的和染色体免疫共沉淀（ChIP）、DNA/RNA丰度检测等相结合，成为迄今为止全基因组表观遗传谱研究的最佳方法。我们拟采用ChIP-seq技术建立人类和恒河猴大脑衰老过程的组蛋白修饰图谱，检测衰老过程中表观遗传调控和转录调控对基因表达的协同影响，进一步揭示衰老调控过程中的表观遗传机制，并比较人类和恒河猴大脑衰老过程的表观遗传调控模式的异同；从而在基因组水平上为衰老及其相关疾病的进一步研究提供科学依据。

本课题围绕衰老过程的表观遗传学调控这一主要科学问题，结合新兴的高通量测序技术，深入地研究了大脑衰老这个极其重要的课题。经过四年时间，我们已基本完成计划书中预计完成的科研任务，我们首次发现了在老年恒河猴基因组的启动子和增强子区域，H3K4me2修饰的水平增加，从而导致与DNA损伤相关的基因表达量的上调。根据恒河猴的研究成果，我们在人脑组织中进行了进一步的大规模表观遗传学修饰的检测，通过分析我们发现不同的表观遗传修饰随着年龄的增加有着不同的变化。我们还揭示了线粒体表观修饰与人类衰老的关系，并对人类基因组中转座子Alu 的基因组学和表观遗传学特征进行了研究。发现组蛋白去甲基酶UTX-1通过胰岛素类似物信号通路调控衰老，我们以小鼠为研究对象建立了一个集饮食限制以及身体锻炼等因素在内的热量干预模型，运用大规模高通量的微阵列芯片技术和生物信息学分析方法寻找热量限制干预衰老的分子机制。共计发表标注本项目经费资助的研究论文17 篇，发展与开发新的数据分析与整合算法8项，开发出1套用于衰老机理研究验证的自动化线虫饲养平台，申请专利1 项，取得计算机软件著作权1 项。我们的发现为治疗衰老相关疾病提供了可能的表观遗传的靶标，为衰老和衰老相关疾病的研究开辟新的方向。