线粒体DNA甲基化的机制与调控

DNA methylation and mitochondrial function are important during development, aging and disease. Although mitochondria possess a small genome (mtDNA), the existence and function of mtDNA methylation has been unclear. Recently, we developed a whole mtDNA bisulfite sequencing method for enriched mitochondrial DNA from human frontal cortex and human cell lines. We constructed the first single-base resolution maps of the mitochondrial methylome. We find mtDNA to be extensively methylated across the genome, characterized by strand-biased methylation, significant non-CpG methylation, and a conserved methylation landscape, also displays global hypomethylation during aging. Based on our previous findings, we plan to further identify the regulators of the mtDNA methylation and how they together regulate the position and intensity of the mtDNA methylation, as well as dynamics and regulation during aging and related processes.

DNA 甲基化和线粒体功能与机体发育、衰老以及疾病的发生密切相关。虽然线粒体基因组（mtDNA）并不大，但是关于线粒体DNA是否存在甲基化及其功能尚不清楚。最近，我们开发了一个从人类前额叶和人类细胞系中富集线粒体DNA而后进行线粒体全基因组亚硫酸盐测序（BS-Seq）方法，并据此构建了首张单碱基分辨率的人类线粒体甲基化图谱，发现线粒体DNA存在全基因组范围的广泛甲基化，且具有链特异性，多发生在非CpG岛区域，我们进一步的研究发现线粒体甲基化具有保守性，且随着衰老的进程呈现低甲基化趋势。基于之前的研究结果，在本项目中我们计划进一步寻找调控线粒体甲基化的因子，并且研究这些调控因子如何协同调控线粒体甲基化的位置和程度以及随着衰老相关过程中线粒体甲基化的动态变化及调控。

本课题计划进一步寻找调控线粒体甲基化的因子，并且研究这些调控因子如何协同调控线粒体甲基化的位置和程度以及随着衰老相关过程中线粒体甲基化的动态变化及调控。经过一年的研究，已经基本完成既定目标。我们发现线粒体甲基化图谱在物种以及细胞之间具有保守性。线粒体甲基化在Tet2敲除，DNMT3A过表达以及UHRF1敲低前后发生了变化，且其甲基化与其转录水平呈负相关，这表明Tet2,DNMT3A和UHRF1对线粒体DNA甲基化调控起一定作用。我们的研究进一步为线粒体存在甲基化提供了证据，为线粒体生物学研究提供了新的视野,同时也为衰老相关神经退行性疾病的治疗和预防提供了可能的表观遗传靶标。