新型超分子前体药物体系的构建及抗转移性肿瘤研究

Nowadays the development of polymeric prodrugs for improving the high toxicity, low selectivity and therapeutic effect of tranditional anticancer drugs is urgent and has attracted increasing attention in biomedical areas. However, the clinical outcomes of these prodrugs are discouraging because of the impossibility of pure polymeric prodrug for FDA approval. Herein, based on biocompatible PEGylated multifunctional aliphatic polyesters, we aimed to develop a novel supramolecular polymeric prodrug through the host-guest interaction between β-cyclodextrin and adamatane, which can self-assemble into micelles and in situ core crosslinking via thiol-ene “click” reaction, resulting in a core crosslinked supramolecular polymeric prodrug with high drug loading content, active targeting, high stability, facile preparation, which holds great promise to become a novel and smart nano-prodrug for clinical chemotherapy.

现有临床化疗制剂普遍存在毒性大、疗效差等缺陷。高分子前体药物的设计构建因其载药量大、稳定性好、毒性小等优点已成为生物医药领域的研究热点，然而，高分子前药的分子量多分散性缺陷使其难以通过FDA审批并进入临床试验。基于此，本项目拟以具有优异生物性能的聚乙二醇化多官能度脂肪族聚酯作为基体材料；对抗癌药物进行金刚烷化修饰；通过金刚烷与β-环糊精的主客体作用及简易便捷的巯-烯“点击”交联一步制备纳米载药胶束，构建一类制备简易、载药量大、稳定性好、药物组分单一且具靶向性的超分子前药纳米缓释体系，提高体系在病灶部位的蓄积量，降低化疗的毒副作用，以期实现临床化疗的低毒、高效治疗。

项目基于现今面临的临床化疗制剂普遍存在毒性大、疗效差等缺陷以及高分子前体药物因其分子量多分散性缺陷使其难以通过FDA审批并进入临床试验等问题，通过金刚烷与环糊精这对主客体分子引入，将其作为结合点实现小分子前药和多官能度脂肪族聚酯的稳固连接，提出一种新型的、超分子聚合物前药胶束设计思路。通过酸敏感的腙键将阿霉素与金刚烷相连，合成了小分子前体药物；通过丙烯酰氯与环糊精的酰化反应，合成了含多个共轭双键的环糊精衍生物；采用一步缩聚法合成了寡聚乙二醇与多巯基脂肪族聚酯交替的两亲性多嵌段聚合物。利用金刚烷与环糊精的强包合作用，将小分子药物连接于环糊精衍生物上，同时经环糊精上的共轭双键与两亲多嵌段聚合物疏水段的巯基的原位“点击”交联，一步制备得到核交联超分子聚合物前药胶束。体外药物释放实验证实构筑的超分子前药灵敏的pH响应释放性能，载药量可达16.1 wt %，在正常人体环境中（pH为7.4）具有高稳定性而在肿瘤部位弱酸性环境中可实现快速酸响应释放。以阿霉素原药为对照，体外肿瘤细胞毒性测试证实药物良好的抗肿瘤活性，小鼠肿瘤模型的成功构筑证实制备所得的超分子聚合物前药在具备良好的抗肿瘤活性的同时毒副作用更低，具有较好的抗肿瘤疗效，是一种非常有希望应用于临床化疗的新型纳米药物，为未来肿瘤药物载体研发开拓了新的思路。