TGF-β1诱导腹膜间皮细胞成纤维转化与胃癌细胞粘附侵袭关系的研究

胃癌腹膜转移是特殊的癌细胞克隆（种子）在适宜的微环境（土壤）孕育发展的结果。现有的研究主要围绕癌细胞开展，而针对腹膜微环境变化与腹膜转移关系的研究甚少。前期实验中，我们发现由癌细胞分泌的TGF-β1，可导致以间皮细胞成纤维转化（MFT）和/或凋亡为主的微环境变化，为癌细胞腹膜转移提供了适宜的"土壤"环境，而MFT很可能是微环境变化的早期事件。已有研究发现，与MFT相似的上皮-间充质转化（EMT）为可逆过程。由此推测逆转MFT可能逆转腹膜微环境变化，进而在早期阻断腹膜转移的形成。为了验证以上假设，本研究旨在证实MFT是腹膜微环境变化的早期事件，并通过构建体外、体内MFT模型，明确其与胃癌细胞腹膜转移的关系，同时探讨逆转MFT及其抑制腹膜转移的可行性。研究结果将为有效的防治胃癌腹膜转移提供新的思路与靶点，亦为腹腔其它脏器恶性肿瘤腹膜转移的防治提供依据。

本项目已按计划完成，取得的主要研究成果为：腹膜间皮细胞成纤维转化及凋亡导致间皮下结缔组织暴露、腹膜纤维化是胃癌腹膜转移微环境的主要病理学表现，其中间皮细胞成纤维转化发生于腹膜微环境改变的早期阶段，已具备癌细胞粘附、侵袭的条件，同时具备逆转的契机，逆转成纤维转化过程可一定程度上逆转癌细胞对其粘附、侵袭。上述病理学改变的成因与癌细胞分泌的以TGF-β1、IL-10等为主的多种细胞因子募集并活化腹腔巨噬细胞为M2型TAMs密切相关，后者通过高表达TGF-β1、IL-10等多种炎性介质诱导间皮损伤，同时通过分泌VEGF、MMP-9、MMP-7等细胞因子促进血管生成及癌细胞粘附、侵袭。因此，可能是腹膜微环境改变的核心病理学基础。此外，癌细胞在改变的腹膜微环境中发生了表型的重塑，其特点为粘附侵袭能力增强、EMT改变及肿瘤细胞“干性”的强化。其中，miR-139在癌细胞中表达下调可能参与了上述表型重塑的过程，有待于进一步深入探讨。