成年小鼠视网膜内再殖小胶质细胞起源的研究

The regenerative capacity is largely limited in the adult mammalian retina and the injured retina cannot be repaired. This leads to tens of millions of patients suffering from sight impairment, even blindness. Microglia are important immune cells in the central nervous system and play key roles in retinal neurodegenerative disorders. Our study showed that new-born microglia repopulated the whole retina after selective elimination of microglia in adult mice. Using the parabiosis mouse model, we demonstrated that repopulating microglia were differentiated from endogenous retinal cells. However, the precursor cell type remains elusive. This project aims to genetically label or eliminate specific retinal cell types, and identify the precursor cells of repopulating microglia, thus reveal the mechanisms of microglial repopulation in the adult retina. Moreover, we will also study the role of repopulating microglia in retinal neurodegenerative disorders. This study may help us overcome the limited regenerative capacity of the retina, and shed light on therapeutic interventions in retinal neurodegenerations.

由于成年哺乳动物视网膜的再生能力有限，神经退行性病变引起的视网膜损伤无法修复，导致全球数千万人视力受损甚至失明。小胶质细胞是中枢神经系统内重要的免疫细胞，与视网膜神经退行性病变密切相关。本课题组在前期研究发现当消除成年小鼠视网膜小胶质细胞后，新生的小胶质细胞会产生，并恢复至原有的状态（如密度、分布和形态），即小胶质细胞再殖。通过联体结合等实验，进一步发现小胶质细胞由视网膜内源性细胞分化而来，提示成年小鼠视网膜内存在具有分化潜能的细胞，但其前体细胞的类型尚不清楚。本项目拟通过体内谱系追踪技术选择性标记或杀死特定类型的视网膜细胞，以阐明再殖小胶质细胞的起源，进而揭示成年小鼠视网膜内小胶质细胞再生的机理。此外，通过视网膜神经退行性病变模型，研究再殖小胶质细胞在神经炎症反应中的功能。本研究成果将有望克服成年哺乳动物视网膜细胞再生能力弱的限制，为视网膜损伤修复提供一种新的思路。

由于成年哺乳动物的中枢神经系统（CNS）的再生能力有限，神经退行性病变引起的CNS损伤无法修复。小胶质细胞是中枢神经系统内重要的免疫细胞。通过特异性抑制集落刺激因子1受体（colony-stimulating factor 1 receptor, CSF1R）的方式几乎完全消除脑内的小胶质细胞（>99%）。而当停止抑制并经过短暂恢复期后，脑内出现新生的小胶质细胞。这些再生的小胶质细胞可迅速定殖至全脑，并在一周左右完全恢复至原有状态（如密度、分布和形态）。这是人类首次在成年哺乳动物的中枢神经系统内发现的大规模细胞再生现象，该过程被称为小胶质细胞再殖。前人通过组织学免疫染色的方式推测再殖小胶质细胞可能由脑内的一类瞬时表达Nestin的细胞分化而来。这被认为是继神经干细胞和少突胶质细胞前体细胞之外，在成年哺乳动物中枢神经系统内发现的第三类干细胞。.本课题在中枢神经系统的重要组成部分脑和视网膜内对小胶质细胞再殖的进行了研究。研究发现，再殖小胶质细胞并非起源于前人所推测的Nestin阳性细胞。脑内的再殖小胶质细胞完全起源于脑内残存的1%的小胶质细胞经过直接的细胞增殖而成，而视网膜小胶质细胞存在两条视网膜外的起源途径。本项目组进一步利用RNA测序等技术对再殖小胶质细胞在稳态和验证状态下的功能进行了初步的探索，发现了其与原生小胶质细胞的相似性。相关论文发表在Nature Neuroscience等SCI期刊上，项目负责人彭勃博士为最后通讯作者。