新型GLP-1/Gcg双受体激动剂改善老年痴呆小鼠的认知行为、病理特征及其机制研究

Alzheimer’s disease (AD) is a prevalent neurodegenerative disease that has an increasingly high incidence in the elderly, there is no effective treatments up to now. The connection of diabetes and AD has attracted more attention recently, and more studies indicated that anti-diabetes medicines just like Glucagon-like peptide-1(GLP-1) and glucagon (Gcg) had the significantly neuroprotection against neurodegenerative diseases. Our newest study found that (D-Ser2) Oxyntomodulin (Oxm), a dual agonist of GLP-1 receptor and Gcg receptor, could inhibit the neurotoxicity of Amyloid β protein (Aβ) on primary cultured hippocampus neuron. However, whether (D-Ser2)Oxm could reverse the cognitive deficit, decrease Aβ in the brain, and its mechanisms are still unknow. Based on this, in this study we will further examine the neuroprotective roles of (D-Ser2)Oxm especially its anti-AD effects in APP/PS1 transgenic mice by using behavioral tests, immunofluorescence and electrophysiological techniques. The present study will try to provide new strategy and target for treatment of AD.

阿尔茨海默病（AD）是全球范围内一种严重影响老年人健康的神经退行性疾病，目前仍缺乏有效的治疗手段。近年来，AD与Ⅱ型糖尿病（T2DM）的相关性以及抗糖尿病药物如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胰高血糖素(Gcg)的神经保护效应已经引起广泛关注。我们最近的研究发现，一种最新合成的GLP-1和GIP双受体激动剂(D-Ser2)Oxm能够有效拮抗β淀粉样蛋白（Aβ）对原代培养海马神经元的毒性作用，有望成为一种新的抗AD制剂。但是，(D-Ser2)Oxm是否能够逆转AD转基因动物的学习记忆障碍、减轻脑内Aβ的沉积以及(D-Ser2)Oxm神经保护作用的突触和分子机制仍有待研究阐明。本研究将采用经典的行为学实验、先进的免疫荧光和电生理学技术，系统研究(D-Ser2)Oxm对APP/PS1转基因小鼠认知行为和脑病理特征的改善功能，并探讨其保护作用的电生理和分子机制，为AD的治疗提供新靶点。

阿尔茨海默病（AD）是全球范围内一种严重影响老年人健康的神经退行性疾病，至今仍缺乏有效的治疗手段。近年来，AD与Ⅱ型糖尿病（T2DM）的相关性以及抗糖尿病药物如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胰高血糖素(Gcg)的神经保护效应已经引起广泛关注。通过本项目的研究发现：（1）一种最新合成的GLP-1和GIP双受体激动剂(D-Ser2)Oxm能够有效改善APP/PS1 转基因小鼠的空间学习和参考记忆能力，并且通过进一步的分子机制研究发现这种神经保护作用可能是GLP-1受体和Gcg受体收到双重激动之后，激活了PI3K/Akt/GSK3β信号通路，进而改善海马区突触可塑性、并通过减少Aβ 斑块的沉积减少了神经毒性，从而提高了APP/PS1小鼠的空间学习和参考记忆能力；（2）各组小鼠的血糖及体重没有受到影响，说明(D-Ser2)Oxm是一种葡萄糖依赖性的降糖药，因此，在今后临床治疗当中不会对患者的摄食能力和葡萄糖利用率发生影响；（3）为了阐述GLP-1受体及Gcg受体双重激动后发挥神经保护作用的电生理机制，本项目采用无线遥测技术结合恐惧惊跳实验同步观察了清醒状态下，AD小鼠经过腹腔注射(D-Ser2)Oxm后，其恐惧记忆得到改善，同时我们发现在恐惧记忆进行期间对应的海马脑区存在Theta节律的相关性改变，提示行为发生变化的原因可能是通过对脑电活动的调节而实现功能改善的；（4）进一步研究发现，AD病程中行为学发生障碍时其对应的Gamma节律及Spike发放之间协调性也会出现异常。如果在未来的深入研究中发现其中的相关性，将会指导我们今后针对调控深部脑刺激手段在海马内施加特定频率的刺激，减轻AD小鼠的脑组织病理特征甚至改善其认知行为的治疗效果，提供有效的理论支持，为AD的治疗提供有效的策略。