LRRK2蛋白在抗结核菌感染中的作用及机制研究

Mycobacteria tuberculosis is the causative agent of tuberculosis, which remains one of the leading causes of morbidity and mortality worldwide. Most of the Mtb infection result in latent infection, however, reactivation of latent infection can occur due to factors such as aging or the immunocompromised status of the hosts. The innate immune response is the first line of defense to TB and a lot of protein factors play important roles in it. Here we found the protein Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) might have a previously unknown function during immune response against Mtb. The GWAS study have shown that LRRK2 is associated with and Crohn’s disease and leprosy caused by Mycobacteria leprosy. LRRK2 has been shown to be involved in the innate immune response. Therefore, we made the hypothesis that LRRK2 might have an important function in the immune response against Mtb. We have found that LRRK2 was upregulated during BCG infection and the knockdown of LRRK2 increased the intracellular bacteria survival. We will do further study based on these results.

结核分枝杆菌能够引起结核病，是严重威胁公共安全的病原微生物。天然免疫是抵抗病原菌的第一道防线，结核菌在感染宿主巨噬细胞后能够与免疫系统形成微妙平衡而长期潜伏，而当免疫系统受损情况下就会大量增殖形成疾病。感染后的炎性反应及细胞自噬作用都是抵抗结核菌的重要手段，而在这些免疫反应中许多蛋白都发挥着重要作用，这里我们发现LRRK2蛋白在宿主免疫反应及自噬中有着潜在的作用。已报道的LRRK2的多态性和麻疯病有关，而麻疯杆菌和结核分枝杆菌都属分枝杆菌属， 因此我们认为LRRK2对结核杆菌也有很重要的作用，这在我们的初步结果也得到了证实。我们在研究分枝杆菌感染巨噬细胞的实验中发现伴随感染会出现LRRK2 mRNA水平的上调，而且在LRRK2敲减的细胞被感染时引发的自噬反应与对照相比明显减弱，我们将根据这些初步结果对LRRK2在免疫反应中的作用做出进一步研究。

结核分枝杆菌能够引起结核病，是严重威胁公共安全的病原微生物。感染后的炎性反应及细胞自噬作用都是抵抗结核菌的重要手段，而在这些免疫反应中许多蛋白都发挥着重要作用。已报道的LRRK2的多态性和麻疯病有关，而麻疯杆菌和结核分枝杆菌都属分枝杆菌属， 因此我们认为LRRK2对结核杆菌也有很重要的作用。我们在研究分枝杆菌感染巨噬细胞的实验中发现伴随感染会出现LRRK2 mRNA水平的上调，而在LRRK2敲减或敲除的细胞内结核菌的存活率明显高增高，这一显现在沙门氏菌感染过程中同样被发现，这些结果表明LRRK2在天然免疫杀菌过程中具有重要作用。通过对机制的研究我们发现，LRRK2并未影响巨噬细胞的自噬及吞噬体溶酶体运移，而对ROS产生也没有明显影响，然而对NO的产生有明显影响，通过实验证明其对NO产生的酶iNOS在mRNA水平和蛋白水平都有一定影响，因此LRRK2通过影响iNOS而影响NO的产生，而且这一影响与LRRK2的激酶活性有关，从而影响巨噬细胞对细菌的清除。这一结果不仅阐释了LRRK2在天然免疫反应中的重要作用，而且对LRRK2在帕金森疾病及肠炎中的作用都有一定的指示作用，对疾病的机理和治疗都有重大意义。