自噬在糖尿病肾病中的作用及姜黄素的干预研究

Diabetic nephropathy (DN) is among the most lethal complications that occur in type I and type II diabetics. Podocyte dysfunction is postulated to be a critical event associated with proteinuria and glomerulosclerosis in glomerular disease including DN. Thus, the understanding of the factors and mechanisms that help to maintain podocytes are of major clinical importance. Recently, autophagy emerged as a key mechanism to eliminate unwanted cytoplasmic materials, thereby preventing cellular damage and stress to safeguard long-lived podocytes. Curcumin, a hydrophobic polyphenol derived from turmeric, the rhizome of Curcuma longa, has been reported to induce apoptosis in several tumor cells and improve the survival of cardiomyocyte, neuroblastoma and vascular endothelial cells by evoking autophagic response. However its effect on podocyte is still unclear. In our previous study, we found that curcumin could inhibit cell death induced by high glucose or free fatty acid and enhance LC3 II, a key molecular of autophagy. Therefore, we speculate that curcumin could promote autophagy by regulating mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling pathway and subsequently protect podocytes. On this hypothesis, the present project intends to observe the effect of curcumin on autophagy and apoptosis in both podocyte in vitro and type II diabetic mouse models in vivo. This project will provide the experimental and theoretical evidences and new treatment strategies for the clinical application of curcumin in therapy of diabetic nephropathy.

糖尿病肾病（Diabetic nephropathy,DN）是引起肾衰竭的重要因素，足细胞凋亡与DN发生发展密切相关。研究发现自噬功能紊乱在凋亡中起关键作用，但目前对于自噬在糖尿病肾病足细胞凋亡中的作用亟待进一步研究。我们前期研究发现姜黄素能够上调自噬关键分子LC3 II的表达，降低高糖、游离脂肪酸对足细胞的损伤。据此我们提出假说，姜黄素可能通过抑制自噬相关的雷帕霉素哺乳靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）信号通路，恢复足细胞自噬功能，缓解糖尿病肾病病理进程。基于此，我们拟建立II型糖尿病肾病小鼠模型，观察自噬在糖尿病肾小球损伤中的作用以及姜黄素的调控作用；建立体外高糖、游离脂肪酸损伤小鼠足细胞模型，研究mTOR信号途径在足细胞损伤与自噬中的作用以及姜黄素的调节作用机制，证明通过调节自噬能够缓解糖尿病肾病，为临床治疗糖尿病肾病提供新的策略。

糖尿病肾病（Diabetic nephropathy, DN）是糖尿病最常见的慢性并发症和致死因素，是糖尿病特发性全身微血管病变的肾脏表现，亦是导致终末期肾脏衰竭的重要原因。足细胞凋亡与DN发生发展密切相关，寻找保护足细胞损伤的有效途径，对糖尿病肾病的治疗十分关键。自噬在机体的生理和病理过程中所起到的作用是正面还是负面，尚未完全阐明。目前关于自噬与糖尿病肾病在足细胞损伤的研究较少，处于起步阶段。我们前期研究发现，高糖、高脂刺激小鼠足细胞，显著抑制足细胞活性，这种抑制很可能与自噬降低相关，而中药有效成分姜黄素能够抑制自噬关键分子mTOR （mammalian target of rapamycin），其可能通过调节自噬发挥保护DN的作用。因此，本项目旨在通过体外培养肾小球足细胞及体内构建肾损伤小鼠糖尿病肾病模型，观察自噬在糖尿病肾病足细胞损伤中的作用，同时进一步探讨自噬调控足细胞损伤的可能机制，此外我们观察姜黄素对自噬的调节作用，研究其调节自噬的能力和相关机理以及在疾病模型中产生的影响。通过本项目的实施，发现在糖尿病肾病过程中，自噬功能严重受损，自噬关键蛋白LC3II下调，伴随足细胞足突融合、消失，姜黄素能够显著缓解这些现象，其机制与下调mTOR信号途径相关；此外，通过降低内质网应激，能够恢复自噬功能，延缓糖尿病肾病的病理进程。本项目的研究对于通过自噬途径扩展疾病治疗的方式方法具有十分重要的意义，也为临床新药的研究和开发提供依据。.通过课题实施和执行，项目负责人在项目执行期间，以第一/通讯作者发表科研论文8篇，SCI收录6篇，参编专著3本，受聘为中国药理学会肾脏药理专业委员会委员。