基于血流量和氧代谢的肝硬化病人脑功能网络改变的机制研究

Hepatic encephalopathy (HE) is a metabolic brain disease caused by neurotoxins such as ammonia and manganese. Currently, hyperammonaemia and neuro-inflammation are thought to have synergistic roles in inducing neurological alterations in HE. Moreover, there existes a synergistic effect between manganese and ammonia. In this proposal, our hypothesis is that ammonia, manganese and neuro-inflammation could have synergistic roles in HE. Based on the arterial spin labeling MRI, we will construct both dynamic and static networks for cerebral blood flow (CBF) and metabolic rate of oxygen (CMRO2). Firstly, perfusion and metablic functional connectivity will be quantified to local and global properities of networks based on graph analysis. Secondely, relationships between changes in network properities, ammonia, manganese and pro-inflammatory cytokines will be calculated to show their mechanisms in HE. Thirdly, experiments among cirrhotic rats exposed by manganese will be performed to verify these findings. Changes in CBF networks could be related with brain dysfunctions caused by neurotoxins delivery. Altered CMRO2 networks might be corresponding to impaired brain functions induced by inflammation. Our results could provide new quantified features for the early diagnosis of HE.

肝性脑病是由氨和锰等神经毒素引起的代谢性脑疾病。依据氨和神经炎症共同作用导致肝性脑病理论，以及氨和锰在肝性脑病中的相互作用，本研究推断氨、锰及神经炎症在肝性脑病的脑功能改变中可能存在共同作用机制。为了直接地反映动态和静态脑功能，本项目具体内容如下：1）基于动脉自旋标记技术，拟构建动态和静态脑血流及氧代谢功能网络，以反映肝硬化病人的灌注及代谢脑功能网络的同步性和一致性特征；2）拟基于图论分析对脑网络进行局部和全局量化，研究肝硬化病人的灌注及代谢脑网络量化改变与氨、锰和促炎因子间的机制；3）拟通过锰调制的大鼠肝硬化模型，进一步补充研究神经毒素、神经炎症及脑功能改变间的机制。因为灌注网络改变与神经毒素递送引起的脑功能改变有关，而氧代谢网络改变可能与神经炎症导致的脑功能异常有关，所以本研究有可能为肝硬化病人早期脑功能改变提供新量化指标。

肝性脑病是由氨和锰等神经毒素引起的代谢性脑疾病。依据氨和神经炎症共同作用导致肝性脑病理论，本研究假说性地提出了神经毒素及神经炎症在肝性脑病的脑功能改变中可能存在共同作用机制。. 为验证该假说，本项目主要内容如下：1）在不同肝性脑病严重程度下，研究了肝硬化病人的脑灌注及代谢改变规律，提出了肝硬化病人贫血引发脑灌注增加，进而引起神经毒素在脑部的进一步集聚，从而导致肝性脑病发生的机制； 2） 在肝性脑病进展中，基于复杂网络方法研究了皮层－基底节－丘脑环路的演变规律； 3） 通过动物实验，研究了由神经毒素引发肝性脑病神经炎症，及抗炎治疗对肝性脑病发生的影响。. 本项目的重要发现如下：1）本研究通过研究不同严重程度的肝性脑病病人的脑血流灌注和脑氧代谢水平，并联系贫血和神经毒素水平，发现贫血严重程度与血流量改变高度相关，且血流量峰值在肝硬化病人发生轻微肝性脑病之前，预示了脑血流量可能可以在临床上预测轻微肝性脑病发生；2）发现轻微肝性脑病病人的基底节区的离心率显著增加，提示他们的皮层下结构脑功能区在皮层－基底节－丘脑环路中通路发生连接断裂；3）肝硬化动物模型实验显示，抑制神经炎症可以有效干预肝性脑病发生。. 本项目初步理清了肝硬化病人脑氧代谢、血流动力学改变、贫血、神经毒素和神经炎症之间的相互作用机制，为肝性脑病的早期诊断及干预提供了依据。本项目中，抑制神经炎症虽然从根本上无法解决神经毒素积聚，但是可以从症状上缓解和治疗肝性脑病，为临床治疗肝性脑病提供了新思路。