辽五味中抗阿尔茨海默病的木脂素活性成分研究及作用机制初探

Microglia plays a critical role in AD pathology and the researches of anti-AD drugs on activation microgliatargeting have been thought to be viable. However, microglia activation inhibitors which have been found until now are of low bioavailability and most of them cann't pass the blood-brain barrier, which greatly restrain their clinical application. Thus, the drugs with high effective and strong specificity are demanded. In the primary research period, we found that lignans from SchisandraeFructuscan strongly inhibit microglia activation and the in vivo experiment confirmed their effectiveness. What's more, these compounds with low molecular weight are able to pass through the blood-brain barrier and play a direct part compared withthe most current microglia inhibitor. Based on preliminary research, the researchwill intend to make a systematic chemical study on the lignans. By using LPS-induced microglia activation model, we will screen the monomeric constituents and clarify the structure-activity relationship to findthe compound with high effects and low toxicity. The most active compound will be modified by chemical and biological methods and then,research for their mechanism.Its anti-AD mechanism will be performed deeply to lay the foundation fornew drug development.

阿尔茨海默病已经成为人类的第四大杀手，以小胶质细胞为靶点研究该病的治疗药物已被全世界所接受，然而目前大部分小胶质细胞活化抑制剂类药物特异性不高、生物利用度较差且多数不能通过血脑屏障，极大限制了它们的应用。临床上迫切需要研发疗效高、特异性强的抗阿尔茨海默病药物。在前期研究中发现五味子中的一些木脂素类化合物具有较强的抑制小胶质细胞活化的能力，且动物体内实验证实了它们的有效性，更重要的是它们均为小分子化合物，能够透过血脑屏障，直接发挥药物作用，这是大多数小胶质细胞抑制剂药物所不具备的。基于良好的前期研究成果，本研究拟继续对该植物的木脂素类成分进行全面的系统研究，分离、鉴定出尽可能多的木脂素类成分，以抑制小胶质细胞活化筛选其活性并研究构效关系，进而通过化学修饰或生物转化的方法进行最优化合物结构改造，以期获得活性更强的单体化合物并对其机制进行初步研究，为新型的抗阿尔茨海默病的药物研究奠定基础。

阿尔茨海默病（AD）已经成为人类的第四大杀手，以小胶质细胞为靶点研究该病的治疗药物已被全世界所接受，然而目前大部分小胶质细胞活化抑制剂类药物特异性不高、生物利用度较差且多数不能通过血脑屏障，极大限制了它们的应用。临床上迫切需要研发疗效高、 特异性强的抗阿尔茨海默病药物。五味子为木兰科五味子属植物五味子Schisandra chinensis (Turcz.)Baill.的干燥成熟果实，具有收敛固涩，益气生津，补肾宁心的作用。主要含有联苯环辛烯骨架的木脂素类成分，因其结构的独特性引起了众多化学家和药理学家的研究兴趣。本课题首先采用自主专利技术，提取出了五味子总木脂素组分群，然后采用多种分离纯化手段分离得到了32个木脂素类化合物。其次，采用LPS刺激的BV2小胶质细胞异常活化模型，以小胶质细胞NO释放量及小胶质细胞内活性氧水平为评价指标，评价了从五味子中分离得到的30种木脂素的抗小胶质细胞活化活性并通过化学结构的比较，总结了五味子活性成分的结构特征及变化规律。第三，应用正常生长细胞转化法和静息细胞转化法建立了多型孢毛霉（Mucor polymorphosporus Pispek AS 3.3443）的微生物转化体系对五味子甲素、五味子乙素、五味子醇甲及五味子醇乙进行结构修饰。研究表明在这个体系内，五味子乙素向五味子甲素转化，五味子醇乙向五味子醇甲转化。第四，采用侧脑室注射Aβ1-42致痴呆小鼠模型进行动物体内活性验证，通过Y迷宫及水迷宫法，测试了五味子醇甲、五味子甲素对小鼠学习记忆能力的影响。研究显示二者均能够显著改善小鼠工作记忆障碍。最后，对五味子醇乙抑制小胶质细胞活化的作用机制进行了研究。研究发现五味子醇乙是通过阻断TLR4、NF-kB和MAPKs信号通路发挥神经保护作用的。. 以上研究成果为今后使用五味子治疗阿尔茨海默症提供了科学依据及理论基础。