多样性导向的倍半萜内酯类天然产物结构类似物的合成及其肿瘤干细胞抑制活性研究

Cancer stem cells are defined as cells that are able to both extensively self-renew and differentiate into progenitor cells. Increasing evidence supports that cancer stem cells are responsible for the initiation, metastasis, and treatment resistance of many types of tumors. Parthenolide is the only small molecule, to date, that has been reported to selectively target several cancer and cancer stem cells while sparing normal counterparts. Some sesquiterpene lactones show the same bioactivities like Parthenolide. Most research focus on the total synthesis and derivativties of nature sesquiterpene lactones. There are few reports on the quick synthesis of sesquiterpene lactones. We realized the asymmetric synthesis of bicyclic γ-lactones. New methodologies will be developed for the synthesis of sesquiterpene lactone analogues including eudesmanolides, guanianolides and germacranolides. Study on their anti-cancer stem cell activities and molecular mechanisms will be done.

肿瘤干细胞是存在于肿瘤组织中的小部分具有自我更新、增殖、分化的细胞群。研究发现这些肿瘤干细胞在肿瘤的发育、增殖、转移、复发以及耐药性的产生过程中具有非常重要的作用。小白菊内酯是第一个被发现能够杀死急性髓性白血病肿瘤干细胞同时对正常干细胞影响较小的化合物。很多倍半萜内酯类化合物对肿瘤细胞的抑制作用和小白菊内酯相似，且与小白菊内酯有相似的生物学特性。目前缺少快速合成倍半萜内酯类化合物的方法和系统的研究不同位置、不同取代基、不同骨架、不同手性中心的变化对其抗肿瘤活性构效关系的影响。我们实现了快速构建多种手性双环γ-丁内酯的方法。因此，我们希望发展通过手性双环γ-丁内酯构建一系列的倍半萜内酯类化合物的方法，包括桉叶烷类倍半萜内酯、愈创木酯类倍半萜内酯和吉玛烷类倍半萜内酯，并研究所构建的化合物的肿瘤干细胞抑制活性和分子机制。

肿瘤干细胞是存在于肿瘤组织中的小部分具有自我更新、增殖、分化的细胞群。研究发现这些肿瘤干细胞在肿瘤的发育、增殖、转移、复发以及耐药性的产生过程中具有非常重要的作用。小白菊内酯是第一个被发现能够杀死急性髓性白血病肿瘤干细胞同时对正常干细胞影响较小的化合物。很多倍半萜内酯类化合物对肿瘤细胞的抑制作用和小白菊内酯相似，且与小白菊内酯有相似的生物学特性。我们以呋喃酮与不饱和酮的不对称双Michael加成反应，随后通过一系列的反应合成了一系列的倍半萜内酯类化合物(桉叶烷型倍半萜内酯和愈创木型倍半萜内酯)，并初步研究了其抗肿瘤活性。为了解决倍半萜内酯类化合物的水溶性问题，我们合成了一系列的小白菊内酯的氨基酸衍生物，并对其对各种肿瘤细胞的抗肿瘤活性和分子机制进行研究，其中小白菊内酯的D-色氨酸衍生物和Boc-D-色氨酸衍生物都展现出非常好的抗肿瘤活性和应用前景。针对该化合物，我们随后通过其简单的药代、药动和代谢研究，初步研究了其成药性前景，其中化合物D-Try和Boc-D-Try都具有非常好的应用前景。我们同时利用人结直肠癌干细胞的类器官模型对活性最好的2个化合物进行了初步的活性探索，其中化合物BOC-Try对耐药性类器官展现出非常好的抑制活性，该活性结果优于目前临床上使用的药物，具有非常好的临床应用前景。