表皮生长因子受体突变体III(EGFRvIII)对肝癌的5-氟尿嘧啶抗性的作用机制及对策

表皮生长因子受体突变体III(EGFRvIII) 是EGFR最常见的突变类型，由于EGFRvⅢ在很多恶性肿瘤中呈现高表达，而在正常组织不表达，因此被作为肿瘤治疗的理想靶点。最近，我们首次发现在肝癌细胞系中EGFRvIII的存在，而且我们还发现EGFRvIII的表达能够降低肝癌细胞对化疗药物5-FU的敏感性，然而导致这一现象的具体机理还不清楚。我们猜想若能抑制EGFRvIII，就有可能提高肝癌细胞对5-FU的敏感性。因此本课题旨在研究EGFRvIII降低肝癌对5-FU敏感性的机制；以及抗EGFRvIII的单克隆抗体与5-FU对肝癌的联合治疗作用及分子机制。希望通过本研究能为临床肝癌提供新的治疗策略和手段。

表皮生长因子受体突变体III（EGFRvIII）是EGFR最常见的突变类型，由于EGFRvIII在很多恶性肿瘤中高表达，而在正常组织不表达，因此被作为肿瘤治疗的理想靶点。最近，我们首次发现在肝癌细胞系中EGFRvIII的存在，并且EGFRvIII的表达能够降低肝癌细胞对化疗药物5-FU以及小分子抑制剂sorafenib的敏感性，然而导致这一现象的机理尚不清楚。我们推测若能抑制EGFRvIII，就有可能提高肝癌细胞对5-FU以及sorafenib的敏感性。因此本项目我们主要完成了以下几方面的研究：.1)研发了抗EGFRvIII的嵌合单克隆抗体CH12，并研究了其对EGFRvIII阳性肝癌细胞的生长抑制作用及其抗肿瘤机制，结果发现：CH12在体内能够明显抑制荷肝癌细胞裸鼠肿瘤的生长。提示在治疗EGFRvIII表达阳性的肝癌中，CH12单抗可作为一个非常有前景的治疗药物。该研究成果已发表于《The Journal of Biological Chemistry》（IF: 5.328)；.2)研究了EGFRvIII降低肝癌对sorafenib敏感性的机制以及CH12与sorafenib对肝癌的联合治疗作用及分子机制，结果显示：CH12在体内外均能够增强sorafenib对EGFRvIII阳性肝癌细胞的生长抑制作用，具有潜在的应用价值。该研究成果已发表于《Neoplasia》（IF: 5.946)；.3)研究了EGFRvIII降低肝癌对5-FU敏感性的机制以及CH12与5-FU对肝癌的联合治疗作用及分子机制，结果表明：CH12可以通过改变参与5-FU代谢的酶类DPYD、OPRT、TS以及E2F-1的表达来增强肝癌对5-FU的敏感性，二者联合应用具有协同抑制肝癌细胞生长的作用。提示CH12有望同5-FU联用增加对EGFRvIII阳性肝癌的疗效，从而为指导临床肝癌的个体化治疗提供依据。此研究成果的数据已整理完毕，目前正在投稿之中；.4)另外，在该项目研究过程中我们发现肝癌种植瘤经CH12及5-FU治疗后，EpCAM基因出现显著上调。那么是否可以针对EpCAM进行干预，从而提高抗体CH12或5-FU的疗效？因此，本课题我们还成功制备了抗EpCAM的单克隆抗体。该研究成果已发表于《中国生物工程杂志》。.综上，通过本课题研究有望为临床肝癌提供新的治疗策略和手段。