DNA甲基化调控肝癌干细胞产生及分化的分子机制研究

肝癌高居我国恶性肿瘤发病率第二位；恶性程度高、进展快、愈后差。手术切除是最有效的治疗方法，但多数肝癌患者就诊时已是中晚期, 因此其早期诊断是治愈的前提。肝脏癌变过程伴随着遗传变异和表观遗传变异。表观遗传修饰由于具有可逆性，其调控肝癌发生发展的分子机制是近年来研究热点之一。由于癌组织细胞群体异质性，至今还没有找到参与肝癌发生发展的关键表观遗传修饰标记。肝癌干细胞的发现为解决这一难题找到一个重要切入点。在前期研究中，我们从十余例肝癌患者临床样品中成功分离到肝干细胞和肝癌干细胞，提取了DNA和RNA，并建立了相应的高通量测序文库。本课题将综合利用基因组学、生物信息学、分子细胞生物学及小鼠模型研究方法，以肝癌干细胞为切入点，分析全基因组DNA甲基化和受其调控的靶基因差异，阐明肝癌干细胞产生及分化的分子机制，发现新的肝癌分子标记或药物靶标，为肝癌早诊早治提供理论基础。

表观遗传变异和基因组变异不同，具有可逆性和细胞特异性，发生在肿瘤起始细胞（肿瘤干细胞）中的表观遗传变异可能是肿瘤发生中起驱动作用的表观遗传变异，但肿瘤干细胞可能只占肿瘤细胞群体中很小的比例（也可能很大）。课题初期研究发现：采用目前细胞表面标记物分选的肿瘤干细胞，在患者之间无论在数目和表型上都有非常大异质性，且目前的方法都只能富集肿瘤干细胞，而不能保证100%纯度的肿瘤干细胞。而该课题的核心科学问题是大量的表观遗传变异是否在肿瘤发生过程中起驱动作用。因此，我们继续从以下两个方面开展研究：1）正常细胞分化过程中DNA甲基化重编程的基本规律；2）肿瘤微环境能否通过非基因组变异的方式促进肿瘤发生；研究取得了良好进展，主要研究结果发表于Cell、Cancer Cell等核心期刊。揭示表观遗传信息在胚胎发育过程中遗传规律；以及低氧微环境促进肿瘤发生中的新机制，为进一步肿瘤早诊、预测和靶向治疗提供了理论依据。