细胞粘附蛋白键合的计算机模拟

Cell adhesion is pivotal for numerous biological processes such as tissue formation, immune responses and cell signaling. The adhesion process is mediated by the specific binding of cell adhesion proteins (CAPs), which is originated from biomacromolecular nonbonded interactions. How to characterise the binding of CAPs is a central question towards the understanding of cell adhesion at the molecular level. Theoretical and experimental quantification of CAP binding is challenging and yet unresolved due to the coupling between the diffusion and conformational change of CAPs and cell membranes..In this project, we will investigate cell adhesion by means of computer simulations with effective models of cell membranes and of CAPs. Our study will focus on the kinetic and equilibrium constants of CAP binding, the lateral diffusion and interactions of CAP complexes, as well as the structure and dynamics of the CAP-complex clusters in the adhesion zone. We aim to provide a quantitative description of the binding constants of CAPs, to reveal the connection between the structure and dynamics of the adhesion zone and the diffusion and interactions of CAP complexes. Our work will provide insights into the design of further experimental study and development of more reasonable theoretical model of cell adhesion.

细胞粘附在组织形成、免疫响应、信号传递等与生命密切相关的过程中发挥着极其重要的作用。它是通过细胞粘附蛋白（以下简称CAP）这类生物高分子之间非共价键形式的特异性键合而形成的。如何表征这类蛋白之间的键合作用是在分子尺度上理解细胞粘附的一个基本科学问题。由于涉及CAP的扩散与构象变化及其与细胞膜之间的复杂耦合，理论与实验上对CAP键合作用的定量描述仍然是一个悬而未决的问题。.本项目拟采用有效的细胞膜与CAP分子模型，通过计算机模拟，考察CAP键合的动力学与平衡常数，CAP复合物在细胞膜上的横向扩散及相互作用，CAP复合物聚集团簇的结构及动力学等重要问题，以期解决定量表征CAP键合的问题，揭示细胞粘附区域的微观结构、动力学与CAP复合物的扩散、相互作用之间的物理关联。本项目拟开展的工作对设计进一步的实验研究，发展更加合理的细胞粘附理论模型，都具有重要的意义。

本项目采用基于格子的细胞粘附统计力学模型和细胞粘附蛋白的粗粒化分子模型，采用蒙特卡洛和分子动力学两种基本的模拟方法，对细胞粘附蛋白（CAP）的特异性键合开展了深入研究，主要研究内容与发现包括：.（i）CAP在细胞膜上分布的不均匀性影响其键合。具体地，在细胞膜——细胞膜粘附区域，CAP在脂筏上的聚集与细胞膜的热涨落协同促进CAP的键合；而在细胞膜与表面固定有配体的基底粘附中，CAP的键合则依赖于配体在基底上的分布。.（ii）CAP在细胞膜上诱导产生的曲率影响其键合。我们结合计算机模拟与理论计算，发现CAP诱导的曲率通过扰动细胞膜的弹性形变以及引发细胞膜上蛋白间的排斥来影响键合，揭示了诱导细胞膜产生曲率的能力是CAP的重要分子特性。.（iii）CAP的构象柔顺性影响其键合。我们通过分子动力学模拟获得了具有不同持久长度的CAP分子的键合常数与其在细胞膜上面积浓度的定量关系。. 截止到目前，我们已经发表4篇SCI论文，有1篇处于审稿阶段。此外，该项目仍然有2个相关工作正在进行之中。我们所取得的研究成果有助于理解已有的细胞粘附实验结果，为生物膜黏附过程提供物理见解，并为设计后续实验提供思路与理论指导。