重组人白细胞介素-1受体拮抗剂预防化疗后骨髓损伤的药效学研究

骨髓抑制是影响抗肿瘤药物应用的关键性剂量限制因素，造血生长因子（HGF）能促进造血祖细胞增殖分化，已 广泛用于临床。但病人在多疗程反复化疗后，造血干/祖细胞受损严重，骨髓残余造血祖细胞（HGF的靶细胞）数量显著减少；更重要的是，已有临床报道长期使用HGF会加快造血干细胞耗竭，导致不可逆骨髓造血功能衰竭。现有HGF药物没有从根本上改变化疗药物导致造血干/祖细胞的细胞毒作用。我们前期工作证实：rMuIL-1Ra通过可逆性减少造血细胞进入细胞周期活跃期，增加造血细胞对化疗药物的细胞毒耐受性，从而保护造血干/祖细胞。本项目拟通过研究rhIL-1Ra防治化疗后骨髓损伤的药效学研究，证实rhIL-1Ra在肿瘤化疗过程中，既能保护骨髓的造血功能又不影响化疗对肿瘤的治疗效果，为开发新一代保护性造血干/祖细胞避免（或减轻）化疗细胞毒作用的基因工程药物奠定药效学实验动物基础。

本项目通过表达高活性的重组人IL-1Ra， 探讨rhIL-1Ra在小鼠骨髓造血系统中的作用机制，验证其对化疗小鼠骨髓损伤的保护作用，并促进结肠癌小鼠化疗后骨髓损伤的修复。通过研究得出结论：(1) IL-1Ra是一种造血系统抑制剂，能造成骨髓细胞及造血干/祖细胞S期的减少、CFU-HPP的减少和外周血粒细胞的剂量依赖性减少；(2) IL-1Ra作用于造血系统引起的抑制，导致造血系统对化疗药物（如环磷酰胺）的敏感性降低，因而表现出对外周血粒细胞及血小板的保护作用，并能促进其化疗后的恢复；(3)在高剂量环磷酰胺化疗时，IL-1Ra可增加小鼠生存率，进一步验证了其预防性性用药对环磷酰胺化疗小鼠的保护作用；（4）rhIL-1Ra既不影响肿瘤细胞的体外生长，也不影响其对化疗药物5-Fu的敏感性。（5）结肠癌细胞株CT26特异性表达IL-1R，同时IL-1Ra在化疗小肠粘膜上皮细胞呈现规律性变化，提示rhIL-1Ra在结肠癌治疗中可能具有双重作用。