孔隙弹性理论在智能药物释放系统中的应用

One of major treatments for insulin-dependent diabetes mellitus is to control glycemia by the administration of insulin. Automatic feedback controlled release system of the insulin is the potential and ideal treatment of the insulin-dependent diabetes mellitus, which the release of synthetic insulin can be automatically and duly adjusted according to the feedback signal of blood glucose concentration. By immobilizing the glucose oxidase into a pH-sensitive hydrogel, the glucose may be converted to the gluconic acid duo to the enzyme reaction, and thereby temporarily changing the pH. The change of the pH may induce the swelling or deswelling of the hydrogels and consequently adjust the release profile of insulin. Poor sensitivity of the response of glucose and poor accuracy of the release of insulin are two of the important restricted agents of the automatic feedback controlled release system to be widely applied in clinical therapy. In this study, Biot's poroelasticity and enzymatic reaction kinetics of glucose oxidase are combined successfully to formulate a theory of the coupled mass transport and lareg deformation in pH and glucose sensitive amphoteric hydrogels. The influence of pH,glucose concentration, glucose oxidase concentration, amount of encapsulated insulin, microstructural parameters of hydrogels and the fluid-solid coupling interation of the diffusion of mobile compenents and large deformation of the hydrogel on the sensitivity of the response of glucose and the accuracy of the release of insulin can be studied by the developed coupling theory and a realistic form of free energy of hydrogels based on the systematical analysis of the single-chain model of polymers, network model of polymers, solution model of polymers and the dissociation of the functional groups. These studies will provide academic guidance for the optimal design of the automatic feedback controlled release system of the insulin

固定有葡萄糖氧化酶的pH敏感水凝胶，通过葡萄糖氧化酶将葡萄糖氧化为葡萄糖酸而使环境的pH值改变，引发水凝胶的溶胀或收缩而实现对胰岛素的控制释放（胰岛素自动反馈回路系统）。该系统能自动反馈血糖浓度并适时释放人工胰岛素，是胰岛素依赖型糖尿病潜在的理想治疗手段。然而，该系统的葡萄糖响应灵敏度和胰岛素释放精度较低，严重制约该药物控释系统的推广应用。本项目利用Biot孔隙弹性理论和葡萄糖酶促反应动力学理论，对具有pH和葡萄糖双重敏感性的聚两性电解质胶体建立大变形与质量扩散耦合理论；对聚合物的单链模型、网络模型、溶液模型及固定基团的解离能进行合理修正，构造符合胶体实际的、包含胶体微观结构信息的自由能函数，系统研究pH值、葡萄糖浓度，葡萄糖氧化酶浓度、胰岛素包埋量、胶体微观结构及其变形与胰岛素扩散的耦合作用对葡萄糖响应灵敏度及胰岛素释放精度的影响，为胰岛素自动反馈回路系统的最优化设计提供关键、准确的参数

两性pH敏感凝胶属于高分子聚合物，其侧链含有可电离的酸性（以羧基最为常见）和碱性基团（以氨基最为常见），能对周围环境的pH值变化做出迅速、准确的反应，用于制造口服胰岛素的载药体便是它的重要应用之一。在凝胶体通过其大变形释放药物的过程中，同时伴随着体液和药物的扩散，以及一系列化学反应的进行，该问题是力-化学耦合的，也是高度非线性的。本课题组以变分原理为主要数学工具，结合物料守恒、电荷守恒、电离平衡等条件建立控制方程，定量描述了凝胶体变形过程中的约束条件，又根据参考文献引入了弹性、解离、混合自由能的具体形式，建立起更符合实际且能直接用于计算的自由函数，并通过数学软件Mathematica得到了在自由溶胀、单轴拉伸、等双轴限制等简单应变状态下的解析形式解。在这一基础上，本课题组又以勒让德变换改造了自由能函数并将这一函数植入有限元软件ABAQUS中，编写了能反映两性pH敏感凝胶的用户子程序UHYPER，不仅验证了简单应变下解析解的正确性，还计算了诸如微流体阀门、细胞膜孔、红细胞在毛细血管中的变形等发生在复杂边界条件和复杂应变状态下的算例。.在研究过程中，本课题组发现：（1）凝胶网络的高分子链有相互缠结和滑移，经典的Flory-Rehner弹性自由能密度函数不能反映这些效应，剑桥大学S.F.Edwards提出的Slip-link模型不但能在不考虑这些效应时退化为Flory-Rehner模型，并在考虑这一效应时通过合理的参数取值反映这些效应。（2）使用本课题组构造的反映两性pH敏感凝胶的自由能密度函数计算自由溶胀随pH值变化的规律，在碱性基团密度设置为0时，得到的结果与哈佛大学的R.Marcombe等人提出的单性（酸性）凝胶几乎一致，而在碱性基团密度设置为与酸性基团相同时，得到的自由溶胀随pH值变化的曲线关于pH=7严格对称，这验证了我们所构造自由能密度函数的正确性。（3）在凝胶的几何尺寸接近德拜长度时，双电层的影响非常显著，微凝胶内的电荷与电势分布与中性凝胶不同，不再是线性分布。通过分析还表明两性pH敏感微凝胶的溶胀变形行为除受外部溶液pH值影响，还受外部溶液离子浓度的影响。.本课题组的研究工作不但在公式推导和有限元程序编写上具有一定的深度和难度，更重要的是它具有实践背景和应用价值，对载药体机理、腹膜透析、红细胞变形等都有重要的参考意义