金属催化的不对称成环反应：反应发展和机理研究

Developing asymmetric ring formation reactions （these are also called annulation reactions) is a frontier of asymmetric synthesis and natural product synthesis, considering that these reactions can quickly access the key skeletons of complex cyclic natural products with significant biological and medicinal properties. In this regard, we are aiming to develop several asymmetric transition metal catalyzed ring formation reactions that can synthesize 6, 7, and 8 membered rings. These reactions include Rh-catalyzed asymmetric [5+2+1], [4+2+1], [3+3+1], ene-diene cycloisomerization. DFT studies of the reaction mechanisms and understanding stereochemistry will also be included in the present proposal.

发展新的不对称成环反应是现代合成化学和手性科学研究的一个重要研究方向。该方向的发展不仅将会惠及今天的天然产物和药物的合成，同时这些研究过程中所用到或发展出的新方法学、策略、机理对推动手性科学的进一步发展也非常重要。在本项目中，我们将发展金属催化的不对称[5+2+1]、[4+2+1]、[3+3+1]环加成反应及烯-二烯、炔基亚甲基环丙烷的环化异构化反应等五类成环反应，以期不对称构建合成上具有很大挑战的中环体系（如八元，七元碳环结构）和其他环系骨架，为复杂天然产物及其类似物的高效、绿色、原子经济性和步骤经济性不对称合成提供新的合成工具。另外，我们还将利用计算化学的手段对这些反应的机理进行研究，深入理解这些反应的详细过程、决速步、不对称控制步、手性诱导的原因等，帮助理解这些反应并为未来新反应、新配体的设计提供理论指导和帮助。

五元环和七元环在许多天然产物和药物分子中广泛存在，发展合成这些环系的反应将为合成化学家提供新的合成工具，从而帮助他们更高效地合成目标分子。我们首次报道了一种廉价金属钴和商业可得的手性联萘双膦配体催化的亚甲基环丙烷(ACPs)与炔烃的分子内[3+2]不对称环加成反应。该反应可高立体选择性的合成5/5和6/5并环骨架 (Chem. Eur. J. 2021, 27, 7176–7182)。我们还发展了金催化的串联不对称环丙烷化反应/Wagner-Meerwein重排反应合成具有挑战性的带有桥头芳基的7/4环系分子 (J. Org. Chem. 2019, 84, 9913−9928)。我们也对上面这两个反应的机理进行深入研究：发现[3+2]反应是通过氧化环化/环丙烷开环/还原消除的新模式进行的；对金催化合成7/4环系反应中手性记忆保持的Wagner-Meerwein重排过程进行研究，发现反应中生成的碳正离子是处在非常拥挤的环境中，不能进行构型翻转，从而保持了串联反应中不对称环丙烷化反应这一步所形成的手性，并传递给最终产物。我们还发展了烯-双烯化合物的环异构化反应用于构建二烯取代的六氢吡啶环系结构，同时不对称版本也可得到中等的ee值（Org. Lett. 2019, 21, 7692-7696）;.课题组还与国内不对称合成化学研究课题组合作，对他们的反应机理进行研究。比如， 我们与中山大学的徐新芳课题组发现,在铑(II)卡宾的分子内不对称C(sp2)-H键插入反应中，反应的不对称诱导是通过重氮化合物与双核铑催化剂形成瞬态轴手性中间体来控制后续的重排反应和C-H插入反应来实现的（Nat. Commun., 2020, 11, 2363）。这一机理将启发科学家设计新的催化剂-底物作用模式来发展不对称反应；我们对华南理工大学祝诗发所发展的不对称1,n-烯炔环异构化反应的机理进行研究，发现该反应中底物上吸电子基团以及该吸电子基团与双核铑催化剂的分子内氢键是该环丙烷反应成功的关键（中国科学。化学，2020, 63, 1230）。该机理模型和活化模式将对未来设计基于双核铑配合物为催化剂的不对称反应提供新的思路。