孕期暴露多氟烷酸类化合物对子代神经行为发育影响的流行病学调查及生物标记物研究

Perfluoroalkyl and polyfluoroalkyl substances (PFASs) are emerging persistent organic compounds. Previous animals and vitro research have demonstrated that PFASs has multiple organ toxicity properties. Health effects resulting from exposure to PFASs has raised considerable concerns and European Union and United States Protection Agency has already prohibited or severely restricted their production and use. While PFASs have been widely used in China in many industries because of its unique properties. PFASs can cross the placental barrier and blood-brain barrier which exposing the fetus during the most vulnerable period of development could have the most long-lasting and devastating neurotoxicity. Our previous study has showed that almost all PFASs could be detected in maternal serum samples and their concentrations are much higher than European countries and US. We propose to conduct a prospective longitudinal epidemiological study to explore the association between maternal exposure to PFASs during pregnancy and neurodevelopment in children at 6, 12, 24, 48 months, by taking advantage of the largest birth cohort in Shanghai. We will further explore the plausible biological mechanism through the effect the PFASs on maternal immune activation dysregulation and reactive oxygen species (ROS). Specifically, to examine the role of maternal immune activation and ROS due to PFASs exposure during pregnancy in offspring neurodevelopment; in addition to explore the molecular marker of the neurodevelopment toxicity by PFASs in order to provide scientific evidence for public policy and regulations.

动物及体外研究表明，多氟烷酸类化合物(PFASs)是一类多器官毒性的环境污染物。PFASs引发的人类健康问题日渐被国际社会重视，欧美国家已全面或部分禁止了PFASs的使用。我国的许多行业仍在大量使用PFASs。PFASs能够通过胎盘屏障及血脑屏障，因此孕期母体暴露污染物显然具有更强和更持久的胎儿神经毒性风险。我们的前期研究发现，孕期母亲血中可检测到PFASs家族中的各类化合物，且含量远远高于欧美等国家。在此基础上，该课题将采用前瞻性流行病学方法，以大型出生队列为平台，探讨孕期不同阶段PFASs暴露对子代神经行为发育毒性的长期影响，确立两者的直接关联及关联强度并试图发现孕期PFASs暴露的关键期。同时开展生物标记物研究，分析PFASs介导的孕期母体氧化应激和免疫异常反应在儿童神经行为发育毒性中的作用，并试图发现能预测该影响的分子标志物，为相关公共卫生政策及法律法规提供依据。

多氟烷酸类化合物（PFASs）是目前使用最广、环境中普遍存在的新型持久性有机污染物。由于PFASs能够通过胎盘屏障和血脑屏障，PFASs引发的人类健康问题日渐被国际社会重视。且随着欧美等国家相关法律法规的限制增多，相当多的PFASs的生产已经转移到我国，在中国的产量急剧增加。我们的前期研究发现，脐带血中PFOS含量远远高于其它国家。然而，目前国内在关于孕期PFASs暴露对子代神经行为发育的研究尚处于起步阶段。主要研究内容：从孕期开始建立前瞻性出生队列“上海优生儿童队列”，并追踪随访孩子至2周岁（6月龄、1岁以及2岁）。采用问卷调查的形式收集家庭的人口社会学信息，留取母亲和儿童的生物样本，摘抄相关病史，并在6个月、12个月时候使用ASQ对婴幼儿进行沟通能力、大肢体运动、精细运动、解决问题以及个人和社会交往能力的评估。在2岁时，使用Bayley测试对儿童的认知与语言进行评估。采用高效液相串联质谱法（HPLC-MS/MS）检测孕期母亲血浆的全氟化合物PFASs（PFOA、PFOS、PHNA、PFHxS、PFDA、PFUA、PFBS和PFDoA）的浓度水平，使用酶联免疫吸附法检测脐带血血清中IL-4、IL-6、IL17以及INF-α的水平。使用多因素Logistic回归模型，校正混杂因素后，定量分析孕期PFASs暴露对儿童的神经行为发育的影响，同时探讨孕期PFASs暴露与细胞免疫因子的关联。重要结果：我们发现我国孕妇的新型PFASs暴露水平高与发达国家，但是尚没有发现孕期PFASs暴露对子代婴幼儿神经行为发育的影响。我们还发现孕期PFASs暴露与细胞免疫因子的关联没有统计学差异。关键数据：1）孕期PFASs的检出率均在90%以上; 2）多元Logisitc回归分析发现孕期PFOA会增加子代6月龄、1岁的沟通能力风险（OR，1.22； OR，1.32），但是没有显著的统计学差异，孕期PFBS与子代6月龄、1岁时的社会交往能力（OR， 1.19； OR，1.59）有关，但没有显著的统计学差异。孕期PFASs与子代2岁时候的认知和语言能力无相关关系。本研究尚未发现孕期PFASs暴露与新生儿脐带血免疫细胞因子的关联。科学意义：本研究以丰富科学的数据探讨了孕期PFASs暴露对子代神经行为发育的影响，为保障儿童健康以相关政策的制定提供了客观的科学依据。