胃癌发生过程中p21Ras异常活化的一种新机制

Ras是第一个从人肿瘤细胞中分离出来的癌基因。其编码蛋白p21Ras的异常活化在肿瘤发生中发挥着重要作用。P21Ras在癌变进程中的异常活化，通常是因Ras点突变而引起的。在很多肿瘤中都有这些能使p21Ras处于持续活化状态的Ras点突变。但是这些致瘤性点突变在胃癌中的发生率却很低，表明在大多数的胃癌发生中，其他分子机制导致了p21Ras的异常活化。在过去几年的研究中，我们发现了数种p21Ras异常活化的分子机制，如抑癌蛋白merlin的功能性失活等。本课题通过研究merlin相关蛋白ezrin对胃癌细胞中p21Ras与其激活蛋白SOS间相互作用的影响，明确ezrin在p21Ras异常活化以及胃癌发生中的重要作用，并阐明ezrin在胃癌中高表达的调控机制，从而揭示p21Ras在胃癌发生中异常活化的一种新机制，将使我们对胃癌的认识深入到一个更新的层次，为研发诊断和治疗胃癌的新方法奠定基础。

致癌性Ras基因点突变在胃癌中相对罕见，表明其他分子机制可导致Ras通路的异常激活。 Ezrin蛋白是联系肌动蛋白细胞骨架和Ras激活的关键。在这项研究中，我们发现ezrin在胃癌细胞和组织中表达上调。Ezrin蛋白表达率与胃癌患者的lauren分型、细胞分化和预后相关相关； Cox回归分析显示ezrin表达是胃癌患者的一个独立预后判断指标（相对危险度：2.37，95％可信区间1.24-4.56，p <0.01）。使用ezrin特异性siRNA抑制ezrin表达后，Ras激活，细胞生长和细胞迁移均受到明显抑制。 微小RNA miR-204被预测可能靶向调控ezrin表达。我们发现miR-204在在胃癌细胞及胃癌组织中表达下调；而且，同ezrin siRNA相类似，miR – 204可抑制ezrin表达，Ras激活，细胞生长和细胞迁移等。重要的是，miR- 204可有效抑制ezrin 3'-UTR调控的荧光素酶的表达。总之，ezrin在胃癌中是很重要的Ras激活因子。其表达上调是胃癌的独立预后判断因素。通过促进Ezrin蛋白表达上调，miR -204下调代表了Ras通路在胃癌发生中异常激活的一种新机制。