以蛋白酶体为靶标的铜配合物抗肿瘤活性研究

Proteasome plays vital role in the process of degredation and maintenance of proteins.Inhibition of proteasome disrupts proteolysis, leading to a significant buildup of cytotoxic proteins and activation of apoptotic pathways, particularly in rapidly proliferating cells, and has been of great interest in cancer research.Two proteasome inhibitors have been approved by FDA for treatment of patients with multiple myeloma and mantle cell lymphoma. Copper complexes have been viewed with particular promise as potential proteasome inhibitors. Here,we will widely investigate the selective inhibition of proteasome by copper complexes. We plan to design and synthesize a variety of copper complexes, investigate their inhibition against chymotrypsin-like, trypsin-like and caspase-like activity of proteasome as well as the inhibition against protein tyrosine phosphatase,topoisomerase and ribonuclease, screen the copper complexes that selectively inhibit chymotrypsin-like activity of proteasome, then study their anti-tumour activity, toxicity and the mechanism, helping to develope proteasome targeted anti-tumour agents of copper complexes.

蛋白酶体在蛋白质降解以及维持蛋白质代谢平衡中起着重要作用，是当前抗肿瘤药物设计的重要靶标之一，其抑制剂研究十分活跃，已有两种抑制剂用于临床治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。金属配合物蛋白酶体抑制剂是近些年来刚刚兴起的研究领域，其中铜配合物抑制剂应用前景广阔。本项目计划深入广泛开展铜配合物选择性抑制蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样活性的研究。通过合成和表征大量铜配合物，研究它们对蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样和胰蛋白样以及半胱天冬酶样活性和目前正在研究的几种能被铜配合物抑制的酶如蛋白酪氨酸磷酸酶、DNA拓扑异构酶以及核酸酶A的抑制作用，筛选对蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样活性具有一定选择性铜配合物，研究其抗肿瘤活性、细胞毒性及机理以及与选择性的关系等，为发展以蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样活性为靶标具有一定选择性的低毒高效的铜配合物抗癌候选药物提供理论依据。这方面研究在国际国内目前几乎是空白，具有原创性。

多种蛋白质与癌症发生发展有密切关系，如蛋白激酶、蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）、端粒酶等，以某种蛋白质为靶标的抗癌药物研究发展十分迅速。例如，蛋白激酶靶向抗癌药物研究取得了重大突破，有Gleevec、Tarceva、Iressa等十余种蛋白激酶抑制剂用于临床治疗各种癌症，最早上市的Gleevec 被誉为肿瘤靶向治疗的里程碑。因此，蛋白质靶向抗癌药物研究具有广阔的应用前景。. 金属配合物能抑制不同的蛋白质，并诱导癌细胞凋亡。研究表明铜配合物能抑制蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样活性，可望成为新的抗肿瘤药物。但细胞中存在成千上万的蛋白质，抑制蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样活性铜配合物也可能与其它蛋白质结合影响相应的功能，因此我们的目标是研究铜配合物与多种蛋白质的相互作用，为筛选对蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样活性有一定选择性的低毒高效的铜配合物抗癌药物提供理论依据。. 在实际工作中，我们拓宽了研究领域，研究了多种金属配合物与多种蛋白质的相互作用。合成和表征了大量的铜配合物以及其它金属配合物，研究它们对多种蛋白质如蛋白酶体、蛋白酪氨酸磷酸酶、天冬氨酸转氨酶、苹果酸脱氢酶、过氧化氢酶等的抑制和相互作用。筛选一种铂配合物选择性强烈抑制PTP1B，在细胞水平对PTP1B高表达的癌细胞分裂繁殖具有很强的抑制作用，有望成为针对PTP1B高表达癌细胞具有选择性的低毒高效的抗癌药物。发现了铈配合物能选择性抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2，为发展针对SHP-2铈配合物抗癌试剂的研究提供了依据。通过研究铜配合物与蛋白质如PTPs、天冬氨酸转氨酶、苹果酸脱氢酶、过氧化氢酶等酶的相互作用，提出了能与铜配合物结合的蛋白质组学的新概念。还筛选了一种毒性较低的对PTP1B有选择性抑制作用的钒配合物，有望成为抗糖尿病试剂。. 合成和鉴定了大量的过度金属及稀土金属配合物，根据配合物的结构特点进行了与配合物相关的理化性质如磁性、光学性质等研究。