脑内新型Glymphatic循环系统调控与多发性脑梗塞认知功能障碍关系研究

Multiple cerebral infarction are surprisingly common in clinic while demonstrating a causal relationship between multiple cerebral infarction and cognitive impairment remains challenging. In previous work, we firstly identified a novel clearance system in murine brain drived by astrocyte and proved that the glympahtic system played a pivotal role in clearance of the metabolize waster in brain. Maintaining the normal function of glymphatic system was dependent on the existence of paravascular space and highly polarized expression of Aquaporin-4(AQP4) in astrocyte endfeet.Widely activated astrocytes were observed in multiple cerebral infarcts accompanied with depolarized expression of AQP4 in astrocyte endfeet,which would form the circulation barrier in brain .So we assumed that multiple cerebral infarction in mice brain would induce dysfunction of the glymphatic system and resulted in the accumulation of metabolize waster in brain,which would cause the neurons damage and cognitive impairment in the long run .In this study ,we utilized the two photon imaging aiming to uncover how the disruption of the glymphatic system mediate the cognitive impairment in multiple cerebral infarcts and try to provide a strategy insight to the treatment of vascular cognitive impairment.

多发性脑梗塞是临床导致认知功能的主要原因之一，但具体机制尚未阐明。前期研究我们发现脑内存在一个星形胶质细胞驱动的脑细胞间液-脑脊液循环系统（glymphatic system），它在脑内代谢废物以及毒素的清除中发挥着重要的作用。维持Glymphatic系统正常功能依赖血管外周围间隙存在以及星形胶质细胞终足水通道蛋白4（AQP4）的高极性表达。多发性脑梗塞时星形胶质细胞广泛活化增生，其终足AQP4的表达可发生明显去极化，均可影响脑内液体循环。因此，我们推测多发性脑梗塞可致Glymphatic系统功能损伤，引起脑内代谢废物及毒素聚集，神经元功能受损，从而介导血管性认知功能障碍的发生。本研究通过双光子活体成像，小动物磁共振，微透析等技术探讨多发性脑梗塞对Glymphatic系统功能的影响以及Glymphatic损伤介导血管性认知功能障碍的机制。以期为临床血管性认知功能障碍的治疗提供新的视角。

前期的研究中我们提出小鼠脑内存在Glymphatic系统，它的功能正常有赖于脑内组织结构的正常，尤其是脑血管周围间隙的存在以及正常的星形胶质细胞功能，Glymphatic系统功能正常对于维持正常脑功能具有重要的意义。在此基础上我们提出小鼠脑内小梗塞灶的可能会影响Glymphatic系统功能。而Glymphatic系统功能损伤对正常脑功能究竟有何影响亟待阐明。本研究成功建立小鼠脑内弥散性小梗塞模型。通过活体双光子成像技术及离题荧光示踪技术探讨小鼠脑内弥散性小梗塞模型对Glymphatic系统功能的影响。我们发现小鼠弥散性小梗塞模型中可见星形胶质细胞活化和局灶性进行性神经元丢失。而小鼠脑内弥散性小梗塞可以导致小鼠脑内Glymphatic系统功能受损，行为学检测进一步证实弥散性小梗塞小鼠可导致小鼠认知功能明显受损。提示小鼠弥散性小梗塞模型中，Glymphatic功能破坏可以引起小鼠一过性认知功能异常。此外，由于临床上脑小血管病多发生于老年患者，我们利用老年小鼠建立弥散性小栓塞模型，通过小鼠枕大池荧光示踪剂注射以及双光子共聚焦显微镜成像我们发现在弥散性小梗塞的老龄鼠中，glymphatic系统功能受损更为明显。进一步证实小鼠脑内弥散性小梗塞与Glymphatic功能损伤密切相关，为临床上解释脑小血管相关的认知功能损害提供了新的视角。