星形胶质细胞Cx43调控Glymphatic系统在脑白质缺血后髓鞘修复微环境中的作用

The extracellular homeostasis of myelin is essential for maintaining the normal function of white matter (WM). Ischemic White matter disease (WMI) occurs with microstructure disruption and gradient imbalance of extracellular potassium and glutamate concentration, which would result in metabolite waste accumulation and neuronal dysfunction. In preliminary studies, we identified a novel clearance system in murine brain driven by astrocytes and proved this Glympahtic system played a pivotal role in clearance of the metabolize waster and maintaining the extracellular homeostasis in mice brain. Accumulating studies have showed astrocytes are extensively coupled through Connexin43 mediated gap junction channels which is essential for regulate astrocytes network function. We speculate that targeting astrocytic connexin 43 may play an important role in regulating Glymphatic system function and which actively involved in maintaining the extracellular homeostasis of myelin. In this study, we utilized the in vivo two photo imaging, immunofluorescence, molecular biology methods and microdialysis to explore the effect of targeting astrocytic network extensively coupled through Connexin43 on Glymphatic system function and the role of specific manipulating Glymphatic system on maintaining myelin extracellular homeostasis.

髓鞘局部微环境稳态对于维持白质正常功能具有重要意义。脑白质缺血损伤引起脑内微结构破坏，脑组织间液内K+、谷氨酸失衡；脑内代谢废物蓄积，神经信息整合障碍。前期我们发现脑内存在由星形胶质细胞（AST）驱动的脑细胞间液-脑脊液循环系统（Glymphatic系统），它在清除脑内代谢废物，维持脑内环境稳态中发挥着重要的作用。脑白质AST特异性缝隙连接蛋白Cx43介导的神经胶质细胞通讯对于调节AST功能具有重要意义。因此，以AST特异性的Cx43为干预靶点调控Glymphatic系统功能对于维持髓鞘内环境稳态具有重要意义。本项目采用双光子成像技术及免疫荧光、Cre/loxp细胞特异性基因敲除、微透析等方法，探讨以AST特异性Cx43为结构基础的胶质细胞合胞体对脑Glymphatic系统的调控作用；脑白质缺血损伤时特异性调控脑Glymphatic系统功能在维持髓鞘内微环境稳态、促进髓鞘修复中的作用。

项目背景：髓鞘局部微环境稳态对于维持白质正常功能具有重要意义。脑白质缺血损伤引起脑内微结构破坏，脑组织间液内K+、谷氨酸失衡；脑内代谢废物蓄积，神经信息整合障碍。前期我们发现脑内存在由星形胶质细胞（AST）驱动的脑细胞间液-脑脊液循环系统（Glymphatic系统），它在清除脑内代谢废物，维持脑内环境稳态中发挥着重要的作用。脑白质AST特异性缝隙连接蛋白Cx43介导的神经胶质细胞通讯对于调节AST功能具有重要意义。因此，以AST特异性的Cx43为干预靶点调控Glymphatic系统功能对于维持髓鞘内环境稳态具有重要意义。.主要研究内容：本项目采用双光子成像技术及免疫荧光、Cre/loxp细胞特异性基因敲除、微透析等方法，探讨以AST特异性Cx43为结构基础的胶质细胞合胞体对Glymphatic系统的调控作用；脑白质缺血损伤时特异性调控脑Glymphatic系统功能在维持髓鞘内微环境稳态、促进髓鞘修复中的作用。.重要结果及关键数据：1）发现慢性脑缺血后星型胶质细胞缝隙连接蛋白43（Cx43）介导的谷氨酸兴奋性毒性是慢性低灌注性脑白质损伤的重要原因，选择性调控星形胶质细胞Cx43可减轻低灌注所致的脑白质损伤及认知功能损害。. 2）通过血管活性药物增强脑小动脉的搏动，可显著改善脑低灌注时受损的类淋巴系统功能，进而减轻由脑灌注不足而导致的白质损伤和认知功能障碍。. 3）发现通过日常饮食补充多不饱和脂肪酸可以通过逆转脑动脉硬化、改善血管搏动和舒缩反应，促进类淋巴系统脑脊液-组织间液循环，从而促进脑内代谢废物清除，维持中枢神经系统内环境稳态，显著改善慢性应激导致的抑郁及认知功能损害。.科学意义：从脑淋巴循环清除的角度，全新地看待血管性认知功能障碍发生发展的机制将为血管性认知功能障碍的治疗调控新的视角；调控类淋巴系统功能在血管性认知障碍具有潜在的巨大治疗前景。