梗阻性黄疸对罗库溴铵的药物效应学影响及其机制研究

梗阻性黄疸时胆汁分泌障碍，罗库溴铵肌松作用时间延长，术后因肌松药残余引起呼吸抑制的可能性增加。本课题拟研究梗阻性黄疸对罗库溴铵药效学和药代学的作用以及对乙酰胆碱受体表达和电生理特性的影响。首先通过临床试验研究梗阻性黄疸患者应用罗库溴铵后的药效学和药代学变化；其次利用胆管结扎大鼠模型，研究梗阻性黄疸对大鼠趾短屈肌成人型和胎儿型乙酰胆碱受体mRNA和蛋白表达的影响以及对骨骼肌细胞乙酰胆碱敏感性的影响；最后利用体外表达重组人乙酰胆碱受体的瓜蟾卵母细胞，研究不同浓度胆红素孵育后成人型和胎儿型乙酰胆碱受体对乙酰胆碱敏感性和Na+内流的影响。希望能通过本次研究为优化肌松药的临床使用及减少围术期并发症提供理论基础，从而进一步在临床工作中防治术后肌松药残余引起的呼吸抑制。

完成情况：.　　研究累计共收入53名患者，其中梗阻性黄疸组27名，正常对照组26名。采用加速度仪监测罗库溴铵的肌松作用，记录起效时间，T1自主恢复至终末T1的25%，的时间、恢复指数和TOF比率恢复至70%的时间。以黄连素为内标，采用液相色谱－质谱联用法检测血中罗库溴铵的浓度。.　　药效动力学研究结果表明，两组患者罗库溴铵起效时间无明显差别。与对照组相比，阻塞性黄疸组T1恢复至终末T1 25%的时间明显延长，为80.78±16.92 vs 62.83±13.22分钟，两组间恢复指数和TOF比率恢复至70%时间的差异具有统计学意义，分别为31.86±8.91 vs 20.63±9.24 分钟以及140.60±29.40 vs 106.19±23.64 min。静注罗库溴铵后60、90及120分钟梗阻性黄疸组患者的血药浓度显著高于对照组患者；180分钟后黄疸组患者的血药深度仍高于对照组患者（282.09±43.54 vs 260.8±55.05分钟) ，其差异无显著性。 .　　阻塞性黄疸患者罗库溴铵的肌松作用明显延长，其可能的机制包括胆管梗阻致罗库溴铵经胆道分泌减少以及游离胆红素与白蛋白竞争性结合致血中未结合的罗库溴铵浓度升高，临床工作中应注意防止此类患者术后肌松药残余阻滞作用。.　　在该课题的资助下，我们研究了罗库溴铵对离体大鼠颈交感神经节细胞乙酰胆碱受体的影响，发现罗库溴铵能抑制乙酰胆碱诱发的大鼠颈交感神经节细胞的内向电流，同时还增加乙酰胆碱受体去敏感化的幅度；抑制的特点呈浓度依赖性和竞争性抑制，非电压依赖性抑制。研究认为罗库溴铵对交感神经节突触传递的抑制作用可能引起对心血管系统的抑制作用。.　　在该课题的资助下，我们还研究了胆红素对离体大鼠颈交感神经节细胞乙酰胆碱受体的影响。结果表明低浓度胆红素（0.5和2mM）增加ACh诱发电流的峰值，而高浓度胆红素（3和5.52mM）则抑制Ach诱发的电流；同时胆红素浓度依赖性降低乙酰胆碱受体的脱敏幅度。胆红素对乙酰胆碱受体通道电流的抑制为非竞争性、非电压依赖性抑制。胆红素能部分增强福司可林对Ach诱发的乙酰胆碱受体通道电流的抑制作用，对H-89则没有影响。研究认为胆红素对乙酰胆碱受体功能的增强和抑制的双向作用是由于其正向变构调节和直接阻滞作用。因此，胆红素的心血管副作用可能与抑制神经节后乙酰胆碱受体负向调控交感神经节传递有关