FAIM-L介导的谷氨酰胺代谢调控在肺癌中的作用及分子机制研究

Glutamine metabolism is important for the initiation and progression of lung cancer. Glutaminase is the key enzyme in glutamine metabolism. In our previous study, we clarified the phosphorylation mediated activation of GAC in lung cancer (Han et al. 2018, Cell Research). However, little is known about the degradation of glutaminase in cancer. Recently, we discovered that the expression of FAIM-L could affect the products of glutamine metabolism and FAIM-L interacted with GAC in non-small cell lung cancer (NSCLC) cells. Knocking down FAIM-L led to the downregulation of GAC, accompanied by the upregulation of GAC ubiquitination. These results indicated that FAIM-L might affect the expression of GAC through regulating its ubiquitination, thus affecting glutamine metabolism. In this project, we will discover the exact molecular mechanism on how FAIM-L regulates the expression of GAC and clarify the biological function of FAIM-L in NSCLC. Our study will elucidate the molecular mechanism about how GAC maintains its stability in cancer cells and reveal the new function of FAIM-L in cancer metabolism, which will provide a new strategy for the treatment of NSCLC.

谷氨酰胺代谢在肺癌的发生发展过程中发挥了重要作用。谷氨酰胺酶GAC是谷氨酰胺代谢的关键酶，我们前期研究阐明了GAC在肺癌中的磷酸化激活机制（Han et al. 2018, Cell Research），但目前对GAC在癌症中的降解机制研究很少。最近我们研究发现，Fas凋亡抑制分子FAIM-L可以影响非小细胞肺癌细胞中谷氨酰胺代谢产物的形成，且FAIM-L与GAC之间存在相互作用。敲低FAIM-L的表达导致GAC表达下调，同时GAC泛素化水平上升。这提示FAIM-L可能通过调控GAC泛素化修饰来影响其蛋白表达，进而影响谷氨酰胺代谢。在本项目中，我们将探索FAIM-L调控GAC表达的详细分子机制，并在此基础上明确FAIM-L在非小细胞肺癌中的功能。本项目的实施有助于阐明GAC在癌细胞中维持蛋白稳定性的分子机制，揭示FAIM-L在肿瘤代谢中的新功能，为靶向治疗非小细胞肺癌提供新思路。

代谢重编程是癌症特征之一，其中谷氨酰胺代谢失调是癌症代谢重编程的重要内容。谷氨酰胺酶GAC是谷氨酰胺代谢的关键酶之一，但目前对GAC在肿瘤中的调控机理仍有很多问题尚未阐明，特别是GAC的降解机制研究很少。本项目聚焦于GAC在非小细胞肺癌中的调控机制，经过三年的不懈探索，找到了新的谷氨酰胺代谢调控因子FAIM，并阐明了其在非小细胞肺癌中的作用机理。首先，我们证明了非小细胞肺癌细胞的增殖及成瘤能力依赖FAIM蛋白的表达，敲低FAIM的表达通过诱导自噬来介导细胞死亡。在分子机制研究上，我们阐明了FAIM调控谷氨酰胺代谢影响细胞自噬的分子机制。一方面，FAIM通过促进谷氨酰胺酶GAC四聚体形成增强其酶活性；另一方面，我们发现在FAIM缺失情况下，线粒体蛋白酶ClpXP发挥降解GAC的作用，而FAIM的表达可抑制线粒体蛋白酶ClpXP对GAC的降解，增强其蛋白稳定性。通过这两种方式的协同作用，FAIM促进了非小细胞肺癌细胞的谷氨酰胺代谢。敲低FAIM蛋白可显著抑制GAC的功能及其下游产物α酮戊二酸的形成，进而通过抑制mTOR信号通路诱导细胞自噬的发生。综上，该研究发现了新的谷氨酰胺代谢调控因子FAIM，阐明了FAIM通过增强谷氨酰胺代谢促进非小细胞肺癌细胞增殖的新功能，为深入了解肿瘤谷氨酰胺代谢的调控机理，开发靶向谷氨酰胺代谢的抗肿瘤药物奠定了理论基础。