调控细胞内Ras蛋白活性的方法研究

Ras proteins are key molecular switches in many important signaling pathways that regulate cell growth and proliferation (e.g. Ras/Raf/MEK/ERK, Ras/PI3K/Akt, etc.). Mutations in RAS genes are found in approximately 20-30% of all human tumors, which lead to the accumulation of active GTP-bound Ras protein resulting in aberrant activation of downstream signaling pathways. Hence, Ras has been one of the most important anti-cancer targets in both academia and pharmaceutical industry. However, a therapeutic grip on Ras-driven tumors remains elusive. How to effectively inhibit Ras signaling pathway becomes a vital issue of scientific frontiers. Thus, we intend to develop two novel strategies to directly modulate the activity of Ras proteins based on recent research progresses about Ras proteins’ structure and function. One strategy is to develop chemical molecules that can reduce intracellular Ras level using protein quality control systems. Another strategy is to interfere intracellular distribution of Ras proteins by direct inhibition of their interaction with inner plasma membrane, which can repress Ras activity. These two novel strategies to be developed might provide new ways for cancer therapy and possess scientific significance as well as social values.

Ras 蛋白是调节细胞生长和增殖重要信号通路中的关键分子开关，如：Ras/Raf/MEK/ERK、Ras/PI3K/Akt等通路。20%-30%的人类肿瘤中存在编码Ras蛋白基因的突变，这些突变导致结合GTP的活性Ras蛋白不断积累，引起下游信号传导通路的持续异常激活。因此，Ras蛋白一直是学术界和工业界关注的最重要抗癌药物靶标之一，但目前仍然缺乏有效的药物来对抗这一高度凶险的癌症驱动因子。针对如何有效的抑制Ras蛋白信号通路这一科学前沿问题，我们结合Ras蛋白结构和功能的最新研究进展，拟发展两类直接调控Ras蛋白活性的新策略：一是拟利用蛋白质质量控制系统，发展靶向性降低Ras蛋白在细胞内含量的化学分子；二是拟通过直接抑制Ras蛋白与细胞膜之间的相互作用来干扰其在细胞内的分布从而抑制Ras蛋白的活性。这些拟发展的新策略将为癌症的治疗提供可能的新途径，具有重要的科学意义和社会价值。

Ras 蛋白是调节细胞生长和增殖重要信号通路中的关键分子开关，如：Ras/Raf/MEK/ERK、Ras/PI3K/Akt等通路。20%-30%的人类肿瘤中存在编码Ras蛋白基因的突变，这些突变导致结合GTP的活性Ras蛋白不断积累，引起下游信号传导通路的持续异常激活。因此，Ras蛋白一直是学术界和工业界关注的最重要抗癌药物靶标之一，但目前仍然缺乏有效的药物来对抗这一高度凶险的癌症驱动因子。该项目围绕如何有效的抑制Ras蛋白信号通路这一重要科学前沿问题，开展了一系列工作，取得了以下主要研究结果： 1）发展了一种抑制Ras蛋白与细胞膜之间相互作用的新策略，即一类定位于细胞膜ld微区的脂基化多肽抑制剂（命名为Memrasin），可以高效的进入细胞并在K-Ras4B蛋白所处的膜ld微区聚集，竞争性抑制K-Ras与细胞膜之间的相互作用改变其细胞内定位，从而有效的抑制了细胞内Ras下游信号通路的激活，进而实现对肿瘤细胞的杀伤。2）发展了一类基于负电荷修饰的蛋白质与阳离子复合体的简单、高效的蛋白质跨膜运输的方法。部分研究进展已经以SCI论文的形式发表在了Chem. Sci., Chin. Chem. Lett., Org. & Biomol. Chem.等刊物上，并申请了1项专利。