干扰素α对癌周血管生成微环境的影响在肝癌侵袭转移中的作用以及机制研究

肿瘤抗血管生成治疗多关注肿瘤而较少研究对癌周微环境的影响，我们已明确IFNα抗肝癌血管生成和延缓生长的作用，但其对癌周微环境的改变可能会增加原发瘤的侵袭性：外周循环肿瘤细胞的增加；癌周血管内皮细胞增殖及HIF-1α上调，癌周IL-6及巨噬细胞广泛分布。因此我们推测IFNα能直接作用癌周血管内皮细胞，改变癌周血管生成微环境，激活IL-6.sIL-6R.gp130-PI3K/AKT通路（核心信号通路），利于循环肿瘤细胞的生长转移；为此我们通过转染RFP的裸鼠原位肝癌模型，利用激光显微切割等技术明确：1）IFNα对癌周血管内皮细胞HIF-1α及癌周IL-6的上调，对核心信号通路成分的影响；2）核心信号通路的激活及下游生物学效应；在动物模型中研究下调癌周HIF-1α或IL-6对癌周血管生成微环境及肿瘤转移的影响；为克服IFNα等抗血管生成治疗诱导肿瘤侵袭性的增加，提供癌周新靶点，提高疗效和预后。

肿瘤抗血管生成治疗多关注肿瘤而较少研究对癌周微环境的影响，我们已明确IFNα抗肝癌血管生成和延缓生长的作用，但其对癌周微环境的改变可能会增加原发瘤的侵袭性：外周循环肿瘤细胞的增加；癌周血管内皮细胞增殖及HIF-1α上调，癌周IL-6及巨噬细胞广泛分布。因此我们推测IFNα能直接作用癌周血管内皮细胞，改变癌周血管生成微环境，激活IL-6.sIL-6R.gp130-PI3K/AKT通路（核心信号通路），利于循环肿瘤细胞的生长转移；为此我们希望明确：1）IFNα对癌周血管内皮细胞HIF-1α及癌周IL-6的上调，对核心信号通路成分的影响；2）核心信号通路的激活及下游生物学效应；在动物模型中研究下调癌周HIF-1α或IL-6对癌周血管生成微环境及肿瘤转移的影响；通过本研究发现，确定了癌周血管内皮细胞为IFNα作用除肿瘤血管内皮细胞之外的重要靶点：IFNα通过上调肿瘤缺氧，诱导高表达IL6的肿瘤细胞入血，成为癌周IL-6的重要来源，从而诱导能够释放sIL-6R的巨噬细胞分布于癌周；IFNα能够直接上调癌周血管内皮细胞的HIF-1α，后者能够上调血管内皮细胞的IL-6表达；IL-6以及sIL-6R的共同作用能够上调癌周血管内皮细胞表面gp130, 从而激活IL-6.sIL-6R.gp130-PI3K/AKT通路（核心信号通路），利于循环肿瘤细胞的生长转移；体内外实验证实IL-6.sIL-6R.gp130- PI3K/AKT为IFNα介导癌周血管内皮细胞增殖的重要信号通路。本研究揭示IFNα等作为针对抗肿瘤血管内皮细胞的药物，癌周血管内皮细胞也是其重要的直接作用靶点；阐明IFNα作用相关的癌周IL-6及HIF-1α在其促进癌周血管内皮细胞增殖中的作用；为克服IFNα等抗血管生成药物在肿瘤治疗过程中出现的治疗耐药，如源于肿瘤侵袭性增加，提供了源于癌周因素的新的治疗靶点，以提高疗效。