IL-1beta在脑皮质发育不良发生中的作用研究

脑皮质发育不良(Cortical Dysplasia,CD)是胚胎期神经前体细胞增殖、迁移异常所致，是儿童期药物难治性癫痫的最常见病因，其发生机制一直不清楚。我课题组新近发现炎性因子 IL-1β对胚胎皮质神经元胞体的迁移以及突起的生长方向具有明显的吸引作用，因此我们假设，胚胎在发育过程中遭遇外环境刺激后，体内IL-1β的浓度出现了异常升高，进而干扰了神经前体细胞正常的增殖和迁移过程，导致CD的形成。为验证这一假设，本项目拟采用一种公认的的CD动物模型-孕鼠宫内射线照射模型，观察射线照射后孕鼠血清、羊水和胎鼠血清IL-1β的含量变化，以及照射后胎鼠脑皮质不同发育阶段IL-1β表达的时空模式，进一步从离体和在体水平，从母鼠和胎鼠角度，干预IL-1信号通路，观察胎鼠大脑皮质的发育以及出生后仔鼠对癫痫发作的易感性。本项目的完成将可能从炎症角度阐明CD的发生机制，最终为CD的防治提供新的思路。

脑皮质发育不良(Cortical Dysplasia,CD)是胚胎期神经前体细胞增殖、迁移异常所致，其发生机制尚不清楚。我们通过transwell实验和生长锥转向实验发现了促炎因子IL-1β对胚胎皮质神经元胞体的迁移及突起的生长方向具有明显的吸引作用，因此我们假设：胚胎在发育过程中遭遇外环境刺激后，体内IL-1β浓度出现异常升高，进而干扰了神经前体细胞正常的增殖和迁移过程，导致CD的形成。为验证这一假设，我们采用孕鼠宫内射线照射模型来模拟CD，观察了射线照射后胎鼠脑皮质不同发育阶段IL-1β及IL-1R1表达的时空模式，构建针对IL-1R1特异性的siRNA和过表达质粒，通过胚胎电转技术在体调控IL-1R1表达水平，观察了胎鼠大脑皮质的发育情况，同时还对CD形成过程中的髓鞘发育异常进行了探索。研究发现：1 射线照射后胎鼠大脑皮质出现发育不良，并具有一定的癫痫易感性，2 CD形成过程中IL-1β和IL-1R1表达上调，3 干扰IL-1R1的表达可导致胎鼠大脑皮层神经元迁移异常及其导向突起伸展方向紊乱，4 喹硫平可改善CD大鼠髓鞘损伤、促进髓鞘发育，降低其癫痫易感性。本项目从炎症角度阐明CD的发生机制，为CD的防治提供了新的思路。