HSPA12B对急性心肌梗塞后心功能不全的修复作用及其机制研究

冠状动脉阻塞导致的急性心肌梗塞(AMI)以及由AMI导致的心功能不全是临床重大难题，促血管生成是其治疗的根本，但现有促血管生成基因的临床试验效果不理想。发现并鉴定更为有效的促血管生成基因，成为当务之急。.近年来在血管内皮细胞培养模型中发现，热休克蛋白A12B(HSPA12B)是一个新的、血管生成必不可少的促进因子。而我们预实验显示，HSPA12B高表达还可以显著改善AMI所致的心功能不全，但其保护心肌细胞的分子机制不清楚。.本申请将采用HSPA12B转基因鼠模型、血管内皮细胞培养模型，分析HSPA12B下游信号通路和心肌组织中血管生成，阐明HSPA12B是否通过影响"AKAP12-Hif1-VEGF/Ang"信号通路，从"源头上"促进心肌组织中成熟血管的生成、进而修复AMI后心功能不全。对研发AMI等缺血性心脏病的治疗新方案，本项目将提供新的思路和基础数据。

本课题研究发现，HSPA12B作为一种新发现的热休克蛋白，对急性心肌梗塞后（AMI）心肌重塑和心功能不全都有显著的保护作用，其机制与促进心肌细胞存活、增加血管新生有关。此外，在本课题的支持下，我们还进行了HSPA12B在其他组织缺血性损伤中的作用的延伸性研究。总结如下。.一、HSPA12B对AMI后心肌重塑的改善作用 HSPA12B高表达显著缩小AMI后4周时的心室腔直径和容量、增加心室壁厚度、减少心肌间质纤维化。.二、HSPA12B对AMI后心功能不全的改善作用 HSPA12B高表达显著改善AMI后1周和4轴时的心室射血分数和短轴缩短率。.三、HSPA12B促进AMI急性期心肌细胞存活 AMI后24小时，MI临近区域的心肌细胞凋亡急剧增加，而HSPA12B高表达则显著减少了这种凋亡的发生。.四、HSPA12B促进AMI后慢性期的血管新生 AMI后4周，MI临近心肌间质中出现代偿性血管新生，而HSP12B高表达则进一步显著促进了这种血管新生。.五、HSPA12B激活AKAP12/eNOS/VEGF依赖性信号通路 AMI 后24小时，HSPA12B高表达显著促进APAP12降解、增加eNOS和VEGF表达.六、AKAP12/eNOS/VEGF信号通路介导了HSPA12B的心肌保护作用 当eNOS活性被抑制后，HSPA12B在AMI后心肌重塑、心功能不全、心肌细胞凋亡、血管新生中的保护作用全部消失。.六、HSPA12B在其他组织器官中作用的延伸性研究 此外，我们还发现HSPA12B对缺血性脑损伤也有保护作用，但机制不同。