新型有机金属化合物的抗癌构效关系及其诱导肿瘤细胞凋亡机制研究

据统计，有铂类参加配伍的化疗方案占所有化疗方案的70％～90％。尽管铂类药物抗癌活性很高，但其水溶性小、严重的毒副作用和肿瘤耐药性阻碍了其应用。二烃基锡化合物以其较高的水溶性、比铂类药物低得多的毒性和没有发生肿瘤耐药性成为金属抗癌药物研究领域的活跃前沿。申请者在前期的工作中合成得到了两个含取代苯甲酰异羟肟酸的混配型二丁基锡化合物，这是一类全新的结构类型。以顺铂作阳性对照，在体外、体内抗癌活性中，显示出良好的抑瘤率和较低的毒性。本研究拟在此基础上对此类化合物进行系统研究：首先进行结构优化，其次对此类二烃基锡化合物进行抗癌活性和毒性效应研究，且进一步从分子水平上探讨此类新型混配型二烃基锡化合物诱导肿瘤细胞凋亡的机制和构效关系，为有机金属类抗肿瘤药物的合理设计奠定理论和实验基础。

半数以上的化疗方案中含有铂类药物，尽然铂类化合物活性较高，但其毒副作用阻碍了其应用。二烃基锡化合物以其较高的水溶性、比铂类药物低得多的毒性成为金属抗癌药物研究领域的活跃前沿。本课题从化合物分步水解入手，引入两种具有不同稳定性的配体进入有机锡的中心，一种为有生物活性的与锡形成五元或六元螯合环的O⌒O型螯合配体L，另一种为能与锡单配位的取代基L’，首次合成了R2Sn[L][L’]型的新型混配有机锡抗癌化合物。其中R为烃基或芳基；L为异羟肟酸类或β－二酮类化合物，L’为取代羧酸或卤素。完成了三个系列的[R2SnLL’]类化合物的系统合成与表征。以Cisplatin作为对照，对所合成的系列目标化合物进行抗肿瘤活性实验和毒性效应实验。发现所合成的化合物具有良好的抗肿瘤活性，个别化合物具有抗肿瘤选择性。以活性较好的化合物4a和2为对象研究它们的抗肿瘤机理，通过荧光显微镜和流式细胞等方法评价它们的诱导细胞凋亡作用。化合物4a在低浓度作用下，KB细胞周期在G0–G1期被阻滞和S相减少。化合物2在低浓度作用下对Hela细胞凋亡的诱导作用较弱，但浓度升高后，凋亡诱导作用明显增强，且高于顺铂。化合物的抗肿瘤活性与细胞凋亡率基本一致，其抗肿瘤活性机理与细胞凋亡部分相关。本研究内容和结论为发展有机锡化合物作为抗癌药物奠定了基础。