基于“阳明”理论的益肾祛浊方对PCOS-IR大鼠激素受体基因、信号分子表达影响的机制研究

PCOS-IR, reflects in endocrine disturbance, and glucose and lipid metabolism disorder, with high heterogeneity, and clinical polymorphism, is the severe stage of PCOS. It’s difficult to cure since its long term risk of diabetes, cardiovascular disease, metabolic syndrome, endometrial carcinoma, and so on. Inflammatory factor is the important pathogenesis of PCOS-IR. IGF-1 paticipates in the development of the disease by combining with IRS. There is a negative correlation between ghrelin and testosterone, ghrelin and insulin, and ghrelin and insulin resistance. Based on CHONG MAI belonging to YANG MING theory, gastrointestinal function(YANG MING) is a critical point to adjust the TCM reproduction axis, and it has a direct influence over menstruation and fertility. This study used PCOS-IR rats model as the research object. The rats model are intervened by tonifying the kidney and eliminating the turbidity. The study is to observe the hormone receptors on pituitary, ovary, and intestines of rats, as well as IL-6, IL-18, insulin, IGF-1, and the expression of ghrelin. The aim is to explore the multi target effect of YI SHEN QU ZHUO formula, to explain the mechanism of using YANG MING theory to treat reproductive disorders, and to provide experimental evidence for the classical theory of TCM Gynecology.

PCOS-IR是PCOS发展至严重阶段、内分泌和糖脂代谢紊乱共存性疾病，具有高度异质性、临床多态性及糖尿病、心血管疾病、代谢综合征、子宫内膜癌等的远期发病风险，治愈难度很大。PCOS-IR拥有多种信号传导分子，如炎症因子是PCOS-IR的重要发病机制；胰岛素样生长因子IGF-1可经与IRS结合参与疾病发生发展；胃动素相关肽ghrelin与血清T、INS和IR间存在负相关关系。根据“冲脉隶于阳明”理论，阳明（胃肠）的功能正常与否直接影响月经与生育，是调节“肾气-天癸-冲任-胞宫”生殖轴的重要环节。本课题拟以PCOS-IR模型大鼠为研究对象，采用益肾祛浊方进行干预，观察大鼠垂体、卵巢、胃肠道的激素受体、炎症因子（IL6和IL18）、INS、IGF-1及上述组织ghrelin的表达变化，探索益肾祛浊方多靶点多层次的作用，阐明运用阳明理论调治生殖障碍性疾病的机制，为中医妇科学经典理论提供实验证据。

多囊卵巢综合征合并胰岛素抵抗（Polycystic Ovary Syndrome with Insulin Resistance，PCOS-IR）所致内分泌紊乱与代谢异常共存问题，是严重危害女性生殖健康的复杂疾病，临床治愈难度很大。本项目基于“冲脉隶于阳明”理论，提出PCOS-IR从阳明（胃肠）论治的学术思想，以益肾祛浊方治疗PCOS-IR临床疗效显著。课题组选取SD雌性大鼠进行动物实验及相关科学研究，探索与评价PCOS-IR大鼠造模时间；并在成模基础上证明益肾祛浊方对PCOS-IR大鼠的治疗效果及其作用机制。.实验结果示：来曲唑联合高脂饲料分别连续喂养21、24、27及30天后，模型组大鼠体重及Lee’s指数均显著增加，卵泡数目减少，模型组大鼠血清LH/FSH比值、T、TG水平均显著升高，血清FINS及 HOMA-IR水平至模型复制27及30天明显升高，符合 PCOS-IR典型病理特征。模型大鼠经益肾祛浊方治疗后，在生殖内分泌方面，改善卵巢多囊样变、缩小卵巢体积、使血清激素（LH、FSH、T、LH/FSH比值）恢复正常；同时下调大鼠下丘脑和垂体中GnRH蛋白及其mRNA的水平，并可显著降低大鼠垂体、卵巢、胃、肠组织中AR和LHR的表达。在代谢方面，降低大鼠体重的同时降低代谢因子相关指标（FINS、HOMA-IR、TG）；下调垂体、卵巢、胃、肠组织中INSR的表达，上调垂体、卵巢、胃、肠组织IGF-1受体的表达，恢复PCOS-IR模型大鼠代谢功能。.益肾祛浊方作用效果优于单纯益肾中药，与一线西药等效或更优。对于产生于胃底，参与生殖系统调控的胃动素相关肽（Ghrelin），益肾祛浊中药可降低血清Ghrelin水平，上调卵巢、垂体、胃、肠组织中Ghrelin蛋白及其mRNA的表达。同时降低卵巢、胃、下丘脑组织匀浆IL-6和IL-18水平，改善模型大鼠的慢性炎症状态。.研究结果证明，益肾祛浊方治疗PCOS-IR疗效显著，其作用通过多靶点多层次实现，深入至基因受体水平；该方可能通过调节模型大鼠异常的胃动素相关肽（Ghrelin）水平，同时治疗高睾酮血症及胰岛素抵抗，横跨内分泌与代谢两个系统对PCOS-IR达到显著治疗效果。本研究为补肾健脾、化痰活血之外，畅通阳明治疗PCOS-IR等妇科疑难疾病，提供了新思路、新方法以及中药疗效证据。