Fyn磷酸化修饰调控CD44选择性剪接分子机制的研究

The metastasis is the main reason of the death of the pancreatic cancer. our previously study showed that, the Fyn, a Non-receptor tyrosine kinases and an integrin signaling molecule, has participated in the metastatic process of pancreatic cancer.our prilimary data showed that the phosphorylated status of Fyn affected the alternative splicing of the CD44 in the pancreatic cancer cells,thus resulted the metastasis of the pancreatic cancer. In this proposal, we initially investigate the mechanism of the Fyn phosphorylation in the cells and tissues, and then apply gene expession , co-immunoprecipatation, RNAi to identify the remodeling expression mechanism of CD44 regulated by Fyn phosporylation.From this study we can make new theories to elucidate metastasis of pancreatic cancer and find a new strategy for the treatments of pancreatic cancer.

极高的远处转移能力是胰腺癌致死的主要原因，我们既往研究表明，Integrin信号分子Fyn的磷酸化可能是触发这一过程的关键，但详尽机制尚不清楚，结合我们新近的研究发现：胰腺癌细胞在启动胞内Fyn的磷酸化修饰同时，还通过调节瘤细胞CD44v的选择性剪接而影响肿瘤的侵袭转移。本项目拟首先从组织和细胞学水平阐明胰腺癌细胞Fyn的磷酸化修饰机制，再利用可调控的基因表达、免疫共沉淀、siRNA等技术，研究Fyn的磷酸化修饰调控CD44选择性剪接致胰腺癌侵袭转移的分子机制，并进行体内、体外实验验证，最终阐明Fyn磷酸化修饰通过调控CD44选择性剪接而促进胰腺癌转移的分子机制，为临床预测肿瘤转移以及探索诊治新策略提供理论依据。

极高的远处转移能力是胰腺癌致死的主要原因，我们既往研究表明，胰腺癌细胞在启动胞内 Fyn 的磷酸化修饰同时，还通过调节瘤细胞 CD44v 的选择性剪接而影响肿瘤的侵袭转移。本项目旨在阐明 Fyn 磷酸化修饰通过调控 CD44 选择性剪接而促进胰腺癌转移的分子机制，为临床预测肿瘤转移以及探索诊治新策略提供理论依据。. 本项目主要利用胰腺癌临床标本和细胞株进行了CD44选择性剪接体的表达分析，并与胰腺癌病人的临床资料和生存预后进行了相关性分析；针对调控CD44选择性剪辑的重要分子ESRP1进行了相关研究，并探讨了调节ESRP1活性的关键分子miR-23a影响胰腺癌EMT转化的相关分子信号；针对Fyn参与调节胰腺癌EMT转化的相关分子信号进行了研究。. 通过本课题的研究发现胰腺癌中CD44v6的表达是影响肿瘤进展和患者生存预后的重要因素；胰腺癌中miR-23a通过调控ESRP1表达参与TGF-β诱导胰腺癌细胞EMT表型转化过程中CD44的剪接表达从而影响肿瘤细胞的侵袭与转移；胰腺癌中长链非编码RNA H19通过参与Fyn活性介导的癌细胞EMT表型转化从而影响肿瘤的侵袭与转移。. CD44v6、miR-23a、ESRP1、长链非编码RNA H19可能成为临床上预测胰腺癌转移以及探索诊治新策略提供了潜在靶点。. 课题的实施培养了两名硕士研究生，两名博士研究生。