鲸类"健康隐睾”的分子进化机制

Generally, most mammals possess the testis migrated into the scrotums during their development. However, cryptorchidism and other male sterility or lesions could be caused by undescended testis. As the secondarily adapted marine mammals, cetaceans remain their testis in the abdominal cavity, which is totally different from their terrestrial relatives. In this project, the genes related to testicular descent and spermatogenesis were systematically identified from the representative cetaceans and some closely related artiodactylans. Then, these key candidate genes will be used to to elucidate the evolutionary mechanism under undescended testis, sperm vitality and fertility maintaining of cetaceans by comparative genomics and bioinformatics analyses. In addition, convergent analysis of these genes will allow us to reveal similar or different evolutionary pattern between different undescended testis species. Moreover, the further investigation on the functional verification of selected important genes in cetaceans will be conducted to determine their role in the process of undescended testis. Totally, our research might help to reveal the evolutionary genetics for the "healthy undescended testis” in cetacean and other mammals, as well as provide insights and strategies for the treatment of human cryptorchidism and recovery of reproductive health.

大部分哺乳动物的睾丸在发育过程中降入阴囊，若留在腹腔则导致隐睾症，从而引发雄性不育及其它病变。而鲸类为适应水生生活，与它们的陆生近缘类群偶蹄目不同，其睾丸保留在腹腔中。本项目拟以鲸类及偶蹄类为主要研究对象，通过不同哺乳动物的比较基因组学和生物信息学分析，以及不同隐睾物种的趋同进化分析，系统地筛选与调节睾丸下降和控制精子发生和活力相关的关键基因，结合部分关键基因的克隆验证及必要的功能实验，揭示隐睾发生机制及精子活力与生育能力维持的关键分子机制。本项目的实施将有助于揭示鲸类和其它哺乳动物形成"健康隐睾”的进化遗传学基础，并为人类隐睾症患者的治疗与生殖健康的恢复，提供新的思路与对策。

哺乳动物的睾丸与附睾在出生前不久从腹腔后壁经腹股沟降入阴囊，若停滞于腹腔或腹股沟管内，则出现隐睾症，导致睾丸发育不全和精子发生障碍。鲸类起源于陆生偶蹄类，大约在5,500万年前由陆地重返海洋，与它们的陆生近缘类群偶蹄类不同，并不形成阴囊，睾丸终生保留在腹腔中，有助于减少运动阻力，保护睾丸免受伤害，也能使睾丸避免因海水温度过低导致的冷胁迫。.本项目选取了不同哺乳动物代表类群，收集其睾丸位置的表型数据，进行祖先状态重建，发现哺乳动物祖先具有完全下降的阴囊型睾丸，在不同类群中多次独立演化出不完全下降和完全不下降的非阴囊型睾丸；选取哺乳动物睾丸位置相关基因，以及精子发生相关基因，进行系统发育关系重建、假基因化检测、选择压力分析、趋同和平行位点分析等生物信息学分析，结合部分关键基因的克隆验证及必要的体内外功能实验，发现天然“隐睾” （非阴囊型睾丸）哺乳动物与引带发育、肌肉发育、DHH信号通路和泛素化酶系统等相关基因出现了正选择和加速进化信号，以及特异性变异位点，提示睾丸停止下降、调控精子发生、DNA准确复制和基因组稳定性、自噬能力调控等方面出现了适应性进化，这些适应性进化可能是维持“健康”隐睾的关键原因。.本研究顺利完成项目计划内容，此外，还对和隐睾相关的一些重要蛋白质如INSL3及其受体RXFP2等进行了生物信息学、细胞体外实验及基因编辑小鼠体内实验等研究，初步证实鲸类INSL3特异氨基酸位点发生突变与“隐睾”的发生密切相关。.本项目所得结果首次揭示了鲸类在起源和分化过程中隐睾发生的遗传机制，为研究哺乳动物雄性生殖相关基因的进化规律提供了重要的进化环节的资料和证据，并可以为人类隐睾症患者的治疗与生殖健康的恢复，提供新的思路与对策，从而具有重要的科学价值与潜在的应用前景。