miR-206调控子宫内膜癌ERα的体内治疗实验研究

雌激素核受体α（ERα）自身的突变、甲基化等均不能解释子宫内膜癌（内膜癌）"伴随ERα逐渐丢失，生物学行为趋向更恶"的临床病理现象与"无拮抗雌激素是确切的致癌因子"理论之间的矛盾；而缺乏针对性的动物模型使得寻找和证明ERα调控因子及其疗病机制变得更加困难。课题组体外预实验显示，miR-206强烈抑制ERα表达，荧光素酶报告基因检测则将miR-206的靶基因之一指向ERα。课题在预实验基础上，应用已成功建立的小鼠内膜癌模型，检测内膜癌ERα与miR-206表达水平及其相关性；验证体内miR-206对编码ERα的靶基因ESR1调控作用；探讨miR-206与ERα间的调控对MAPK/PI3K信号传导机制的影响，旨在证实miR-206通过抑制ERα表达，从而影响内膜癌生物学行为的调控和疗病机制。研究将在理论上加深对内膜癌复杂的激素依赖机制的理解，为miRNAs分子靶向治疗提供坚实的实验依据。

从正常内膜到不典型内膜再到Ⅰ型内膜癌最后到Ⅱ型内膜癌，随着内膜癌细胞癌变程度进展，ERα的表达反而逐步减少以至消失。但肿瘤组织中ERα下调机制及其所产生的生物学调控效应至今不明。课题组预实验中发现具有转录后调节多效性的miR-206通过抑制ERα表达，从而影响Ⅰ型内膜癌的恶性生物学行为。推测其很可能是通过调控ERα的表达，从而强化了内膜癌更为恶性的生物学行为。课题建立了小鼠Ⅰ型子宫内膜癌研究相关动物模型； miR-206直接调节雌激素受体及其下游基因表达。miR-206过表达能抑制子宫内膜癌细胞的增殖，通过降低MMP-2和MMP-9的表达抑制内膜癌细胞侵袭；影响了内膜癌细胞周期；而miR-206的缺失能促进子宫内膜癌细胞的增殖； miR-206的表达受雌激素调控。炎症因子IL-6同样也参与子宫内膜癌的调控。内膜癌细胞分泌的IL-6能刺激肿瘤间质细胞产生雌激素合成的关键酶—芳香化酶，从而增加雌激素原位合成，促进内膜癌进展。 本研究的结果，在理论上加深我们对内膜癌“伴随ERα逐渐丢失，其生物学行为趋向更恶”这样复杂的性激素依赖和性激素调控机制的理解；同时为临床前（pre-clinical）通过调控miRNAs进而诱导体内ERα表达水平改变的miRNAs分子靶向治疗提供坚实的实验依据。