基于ABCA1调控的巨噬细胞泡沫化抑制剂的设计、合成及抗动脉粥样硬化活性评价

It is widely accepted that macrophage-derived foam cell formation drives atherosclerosis progression. Enhancing the macrophage reverse cholesterol transport (RCT) and inhibiting the foam cell formation is a promising strategy against atherosclerosis. Up-regulating the expression of ABCA1, which is a key regulator of RCT process, demonstrates an evident inhibition on macrophage-derived foam cell formation. Therefore, ABCA1 has become a new therapeutic target of AS. In our earlier-stage work, a series of chalcone derivatives were found to effectively up-regulate ABCA1’s expression and the struction-activity relationship (SAR) was summerized. Based on the above work, we hypothesize that novel ,more safety therapeutic agents against AS with activities of up-regulating ABCA1 expression ,and inhibiting macrophage-derived foam cell formation will be achieved. In this project, a library of novel compounds will be designed and synthesized according to the SAR. Drug candidates will be discovered through the screening and evaluation of efficacy. Molecular mechanism will be also investigated. We believe that our findings would offer a new opportunity to develop novel therapeutic drugs of AS.

巨噬细胞泡沫化被广泛认为是动脉粥样硬化（AS）早期病变的驱动性因素。增强胆固醇逆转运进程(RCT)，抑制巨噬细胞泡沫化是抗AS的有效策略。ABCA1作为RCT机制中重要的调控蛋白，上调其表达可有效抑制巨噬细胞的泡沫化，已成为抗AS研究的新靶点。在前期工作中，我们发现一类可明显上调ABCA1表达的查尔酮类活性分子，并总结了其构效关系。基于此，本项目提出了一种新型巨噬细胞泡沫化抑制剂的设计、合成及活性评价研究。研究工作在原有活性分子的基础开展，进行结构优化设计，构建新化合物库，经过活性筛选、成药性评价及体内药效考察，以获得新型抗AS的候选药物，其具体的分子作用机制也将得到进一步阐明。本项目对研发新型抗AS药物做出了重要探索，具有很高的研究价值。

巨噬细胞泡沫化被广泛认为是动脉粥样硬化（AS）早期病变的驱动性因素。增强胆固醇逆转运进程(RCT)，抑制巨噬细胞泡沫化是抗AS的有效策略。基于ABCA1调控RCT的作用机制，本项目提出了一种新型巨噬细胞泡沫化抑制剂的设计、合成及活性评价研究。本项目实施过程中，从天然产物查尔酮及吴茱萸次碱出发，通过合理设计，成功构建了用于活性筛选的化合物分子库。经过各类活性筛选，发现了多个具有上调ABCA1表达，并能有效减轻巨噬细胞泡沫化程度的活性化合物。分子作用机制探讨结果显示，部分活性化合物对LXR具有一定的激动活性，其作用靶标主要是LXRβ。另外，活性化合物能减轻引起肝细胞内脂质过量蓄积的副作用，表现出了较好的安全性，具有很好的研究价值。本项目还发现部分化合物对其他抗AS靶点同样具有较好的药理作用，如对氧化应激有重要贡献的单胺氧化酶B具有显著的抑制作用，具有良好的抗炎作用等。以上研究成果将为研发新型抗AS先导化合物提供了重要参考，达到预期研究目标。.