新型抗动脉粥样硬化药物研究－PLTP抑制剂的设计、合成及活性评价

磷脂转移蛋白(PLTP)介导脂蛋白间磷脂的转移并调节高密度脂蛋白的水平和亚类组成，是血浆脂蛋白的重要调控因子。基于过量表达PLTP的转基因小鼠、PLTP基因敲除小鼠以及流行病学研究的结果，PLTP抑制剂被认为是预防和治疗动脉粥样硬化的新药物靶标。在前期研究中我们同源模建了PLTP的三维结构，利用分子模拟技术完成化合物设计，合成目标化合物60多个，在国际上率先发现了多个具有PLTP抑制活性的化合物并获得中国和世界发明专利授权。目前，国内外尚无其他关于PLTP抑制剂的公开报导。本项目以该类化合物中的高活性化合物作为先导化合物，利用计算机辅助药物分子设计软件研究其结合模式和构效关系，提出结构改造和优化的方案，进一步合成新目标分子，经活性评价和进一步构效分析结构优化，提高药理活性，改善药代动力学性质，为开发针对新药物靶标PLTP的具有自主知识产权的抗动脉粥样硬化药物提供候选化合物。