射频响应的聚丙烯酸修饰金纳米簇/温敏纳米凝胶载药系统增强肝癌热化疗栓塞综合疗效及协同机制研究

To solve the problems of the poor effect on hypovascular tissues and insensitivity to antitumor drugs of advanced liver cancer in TACE, radiofrequency responsive gold nanoclusters will be complexed with temperature sensitive nanogels after efficiently loading of drug. The resultant Dox-loaded gold nanoclusters/nanogel embolic materials (Dox-GC/Nanogels) was used to achieve so called “blood-vessel-casting” embolization to peripheral arteries via temperature sensitive sol-gel phase transition. Based on the thermal ablation to hypovascular tissues of liver cancer under radiofrequency field, multiple chemosensitive effects (such as enhancement of blood-vessel-extravasation, improving tissue penetration, membrane damage and inhibition to DNA repairing) will be realized by improving thermo-deposition ability of hypervascular tissue owing to the radiofrequency-thermal effect of gold nanoclusters. The project will elucidates the synergistic mechanism of hyperthermia, chemotherapy and blood-vessel-embolization, which will provide a novel strategy for developing novel blood-vessel embolic nanomaterials for the comprehensive therapy of liver cancer.

针对中晚期肝癌治疗的首选——经肝动脉化疗栓塞（TACE）面临的对乏血供组织疗效差、肝癌药物不敏感的问题，采用我们有良好基础的温敏纳米凝胶与金纳米簇（GCs）进行复合载药，所构建的射频响应血管栓塞剂Dox-GC/Nanogels在保持温敏纳米凝胶良好流动性和栓塞性，实现对肝癌末梢血管 “铸型”性栓塞的基础上，充分发挥TACE阻断血供，扩大RFA对乏血供肝癌组织/细胞的直接消融区域（50～100℃）。更重要的是，系统研究Dox-GC/Nanogels的射频响应热效应，改善其对富血供肿瘤区域的选择性热沉积效率（亚致死区，42～49℃），充分发挥此温度区间对于TACE的多重热增敏机制（如促血管外排、组织渗透、膜损伤、DNA修复抑制等），实现基于射频响应血管栓塞剂Dox-GC/Nanogels的热-化疗-血管栓塞协同作用，为发展基于射频响应血管栓塞材料的肝癌临床综合治疗方案提供新的思路和策略。

针对中晚期肝癌治疗的首选—经肝动脉化疗栓塞（TACE）面临的对乏血供组织疗效差、肝癌药物不敏感的问题，本课题首先针对我们有良好工作基础的温敏纳米凝胶进行了流变学性能的研究及优化。采用微流控芯片技术构建了体外栓塞评价模型，并优化得到具有良好流动性和血管栓塞性能的温敏纳米凝胶血管栓塞剂PIB2240，高效铸型性栓塞肿瘤血管，改善肿瘤栓塞后的乏氧微环境，有效抑制肿瘤复发与转移。在此基础上，进一步合成温敏酸性嵌段聚合物PNA与金纳米簇复合，得到射频响应血管栓塞剂dvGC@PNAs。dvGC@PNAs不仅保持了温敏纳米凝胶良好流动性和栓塞性，实现了对肝癌末梢血管 “铸型”性栓塞，更重要的是其具有高效的射频热效应，有效增强RFA对肝癌的热消融区域,改善热沉积效率，充分发挥热-血管栓塞协同作用（如促血管外排、组织渗透、膜损伤、DNA修复抑制等）。同时，也构建了铂离子交联温敏纳米凝胶（Pt2+-Nanogels）用于射频消融-血管栓塞-化疗（RFA-TACE）的多模式肝癌治疗。而且研究表明，Pt2+-Nanogels的RFA-TACE治疗还能有效激活肿瘤免疫响应，这为发展基于射频响应血管栓塞材料的肝癌临床综合治疗方案提供新的思路和策略。此外，我们还以富含羧基的温敏嵌段聚合物PNA为模板，合成了具有Pt0核-Pt2+壳结构的双价态铂纳米簇（PtNCs）。PtNCs具有精准的时空选择性“on-demand”释药特性、优异的光稳定性以及高效的光热靶向递送能力。在H22荷瘤小鼠上进行的药效评价表明，由于高效的精准时空递送，双价态PtNCs治疗效果，降低了毒副作用，这对解决抗肿瘤纳米药物中药物泄漏和时空定位释药，以及PEG困境等挑战提供了新的思路。此外，我们还发展了钯离子交联纳米凝胶用于逆转肿瘤耐药性，以及组织透明化技术解决深部肿瘤光疗治疗效果不佳的问题。