海马结构和功能异常与记忆缺陷、焦虑和抑郁的发生发展

The hippocampus is crucial for higher brain functions, such as learning, memory, and emotion. Structural changes, especially the neurogenesis, cell death and early development of the hippocampal formation often cause defects in learning, memory, and mental disorders. Previous works have revealed that members of the Fox, Wnt families and reelin signals are associated with many learning and mental disorders. We have found that FoxG1, Wnt inhibitor factor 1 (Wif1) as well as reelin signals are critical in the neurogenesis, cell survival, and early hippocampal development. This proposal will lead to a better understanding of the functions of FoxG1, Wif1 and reelin in neurogenesis, cell survival in adult and morphogenesis in the developing hippocampus. The general approach is to examine the consequences of loss-of-function and gain-of-function mutations of FoxG1, Wnt and reelin signaling molecules during development of the hippocampus and neurogenesis, cell survival in adult brains. As part of this proposal we will also develop and characterize a novel neuroimaging approach for understanding the structural changes of the limbic system, the neural circuit for mental disorders.

海马是认知、情感等脑高级功能的重要脑区，其结构和功能的异常是多种精神疾病的一个显著特征，海马神经元新生、存活和早期发育在其中的影响尤为引人关注。Fox家族、Wnt、reelin信号在认知、情感障碍中扮演重要角色。我们在前期工作中发现FoxG1、Wnt抑制因子Wif1在海马的神经发生、存活和早期发育中发挥重要调控作用，reelin信号参与其中。本项目着眼于海马神经元新生、存活和早期发育，通过对上述基因的条件性敲除或过表达，在基因和神经环路两个层面在体研究FoxG1、Wnt、reelin信号对海马神经元新生、存活和发育的调控及其作用机制；并对上述基因工程小鼠进行记忆、焦虑和抑郁样行为检测，通过给予小鼠应激刺激，探讨海马神经元新生、存活和早期发育异常在认知障碍、焦虑、抑郁发生发展中的作用及其机制。尝试利用神经影像手段检测基因工程小鼠神经环路的改变，为相关精神疾病的早期诊断和治疗提供新的线索。

海马以及新皮层在脑的高级功能如学习记忆、情感中发挥重要作用，其发育异常将导致多种神经精神疾病。但是人们对于海马和皮层的发育调控机制还有很多未知。阐明海马和皮层发育的调控机制，有助于阐明相关神经精神疾病的发生发展机制，为相关疾病的治疗提供线索。本项目中我们对Foxg1综合征的致病基因Foxg1、小头症基因FoxM1、PDK1以及BMP信号通路抑制因子Fstl1在神经元早期发育过程中的作用及其相关神经精神疾病的发生机制进行了深入研究。. 我们研究发现FoxG1调控抑制性中间神经元的发育。在中间神经元的前提细胞中敲除Foxg1，导致中间神经元无法从腹侧基底隆起切线迁移皮层和海马。中间神经元分化异常，神经突起变短，分支变少，为进一步理解中间神经元发育的调控以及FoxG1综合征患者癫痫以及情感障碍的发生提供了新的线索。发现小头症基因FoxM1对于维持端脑干细胞库以及神经发生的平衡至关重要。敲除FoxM1导致大脑皮层变薄。在早期神经发生过程中，FoxM1调控神经上皮细胞的核迁移，进而调控神经干细胞增殖和神经发生的平衡。缺失FoxM1导致神经干细胞向神经发生的方向偏移进而逐渐耗竭干细胞库，最终导致皮层变薄，同时发现成年Foxm1 cko小鼠对于焦虑的反应减弱，为早期神经干细胞发育调控异常对于脑高级功能的影响的研究提供了理论基础。发现缺失BMP信号的抑制因子Fstl1导致放射胶质细胞basal面极性受损伴随胶质支架束状排列紊乱和支架终末分支结构更加复杂，同时皮质浅层兴奋性神经元胶质支架依赖的放射迁移受阻滞。为进一步研究放射胶质支架发育和胶质支架依赖的迁移调控机制提供了新的线索。钙结合蛋白Calretinin特异性表达于感觉皮质深层L5a兴奋性神经元中，并对L5a神经元的分化成熟发挥非常关键的调控作用。与此同时我们还探讨了Foxg1对缰核、中间神经元生后发育、PDk1对海马以及皮层发育的影响极其作用机制。以上研究有助于明确海马和新皮层神经元发育的调控机制，深入理解理解神经发育相关疾病如自闭症、精神分裂症、癫痫、无脑回畸形以及双皮层等的发生发展机制。. 以上研究已发表论文4篇，其中J Neurosci. 1篇、Cerebral Cortex 1篇、Molecular Brain 2篇、目前已投稿4篇，尚有1篇正在撰写.