FASD中酒精干扰叶酸代谢影响神经嵴迁移的分子机制研究

胎儿酒精症侯群（FASD）是一类高发的（约1/1000）由于孕妇饮酒导致胎儿发育缺陷疾病的总称。过去的研究表明酒精导致神经嵴发育缺陷在FASD发生过程中具有重要作用。但是酒精干扰神经嵴发育有多种方式，详细的分子机制尚未完全阐明。本项目以非洲爪蛙胚胎和体外诱导的神经嵴细胞作为研究系统，我们的前期研究提示酒精可能通过影响5甲基四氢叶酸介导的组蛋白甲基化修饰而干扰神经嵴细胞的迁移。为验证这一全新的假说，本项目拟探讨酒精对叶酸转变为5甲基四氢叶酸过程中参与还原的酶和负责转运5甲基四氢叶酸蛋白的影响，寻找酒精干扰叶酸代谢的分子靶点；揭示5甲基四氢叶酸介导的组蛋白赖氨酸H3K4的甲基化水平在酒精暴露过程中的变化，寻找控制神经嵴细胞运动的并受到H3K4修饰的神经嵴特异基因的启动子。从而揭示酒精通过干扰叶酸代谢影响神经嵴迁移这一新的FASD致病机制，并为5甲基四氢叶酸作为防治FASD的新靶点提供理论依据。

酒精干扰叶酸代谢影响神经嵴迁移的分子机制研究青年基金项目历时3年，基本完成了项目预定的目标。我们的工作发现高浓度的酒精暴露（2%-4%）造成胚胎神经板（包括预定神经嵴区域）大面积细胞凋亡，此结果与其他实验室在不同模式动物中结果类似，但是中低浓度的酒精暴露（<2%）不会造成胚胎凋亡，也不会干扰早期神经嵴的诱导，但是后续的神经嵴迁移却受到抑制。进一步研究表明神经嵴迁移受阻和同型半胱氨酸的升高有直接关系，在胚胎中升高5甲基四氢叶酸（5MTHF）可以降低同型半胱氨酸的含量，同时挽救神经嵴迁移受阻的情况。我们的研究提示酒精暴露后，对于可能造成的不良影响，有可能可以通过摄入5MTHF得到缓解，也为未来研究酒精暴露后缓解对胚胎的不良影响提供了可能的药物靶点。相关研究发表在Molecular Brain. 2014 Sep 16;7(1):67.