硫化氢对动脉粥样硬化过程中单核巨噬细胞功能的调控及分子机制的研究

硫化氢是一种新型的气体介质，我们研究组发现硫化氢气体可以调节炎症细胞的活性，并在多种炎症性疾病中发挥重要作用。然而，该气体对动脉粥样硬化过程中单核巨噬细胞功能的影响及机制目前尚不明确。本研究将通过体外试验和动物模型，探讨硫化氢能否通过调节单核巨噬细胞核内过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPAR-γ）的活性，影响单核巨噬细胞的激活、粘附聚集、趋化迁移、释放炎症介质和吞噬脂质等功能，进而影响动脉粥样硬化的进展和斑块的稳定性。同时，我们还将进一步探索：新型硫化氢释放药物- - 硫化氢释放型阿司匹林（ACS14），是否具有优于硫化氢普通供体药物（NaHS）或母体药物（阿司匹林）的抗动脉粥样硬化和稳定斑块的作用，ACS14的这一益处是否与硫化氢调节单核巨噬细胞的功能和PPAR-γ的活性有关。本研究将从转录因子水平明确硫化氢抗动脉粥样硬化的机制，并为进一步开发和完善新型抗动脉粥样硬化药物奠定基础。

本课题主要探讨了硫化氢对动脉粥样硬化过程中单核巨噬细胞功能的影响及相关的分子机制。体外试验的结果表明，硫化氢供体药物（NaHS或硫化氢释放型阿司匹林——ACS14）可剂量依赖性下调IFN-γ或LPS刺激后巨噬细胞趋化因子受体（CX3CR1）的表达水平，抑制CX3CR1介导的趋化反应。将CSE质粒转染至巨噬细胞，促进内源性硫化氢合成，IFN-γ或LPS刺激后巨噬细胞CX3CR1的表达及其介导的趋化反应则明显降低。NaHS、ACS14或CSE质粒转染对巨噬细胞趋化功能的影响，可能与其激活PPAR-γ信号通路相关。同时，动物模型研究显示动脉粥样硬化过程中存在着明显的硫化氢代谢紊乱，早期或中晚期予以NaHS干预均可显著延缓动脉粥样硬化的进展，且早期干预的疗效显著优于中晚期干预。ACS14干预亦可以显著延缓动脉粥样硬化的进程，其疗效和胃肠道耐受性均显著优于阿司匹林。NaHS和ACS14的抗动脉粥样硬化益处可能与其降低斑块内巨噬细胞CX3CR1的表达有关。本课题首次通过体外和体内试验，揭示了硫化氢对动脉粥样硬化过程中巨噬细胞趋化功能的影响及其与PPAR-γ转录因子途径之间的关系。此外，本课题还首次探索了新型硫化氢释放药物——ACS14在抗动脉粥样硬化治疗中的有效性、安全性以及相关的分子机制。本研究不仅从转录因子水平明确了硫化氢的抗动脉粥样硬化机制，并为进一步开发和完善新型抗动脉粥样硬化药物奠定了基础。在本项目资助下，我们顺利完成了课题计划所规定的各项任务，发表学术论文4篇，其中SCI收录3篇，参与国际交流一次，协助培养研究生2名。