基于靶点网络的黄连-黄芩代谢性相互作用机制及效应物质研究

Pharmacokinetic interaction takes great role in pharmacodynamic action by prescriptions compatibility, while metabolic interaction is the key to pharmacokinetic change. But so far appropriate methods of action mechanism and bioactive components reflecting TCM herbal formulae trait for metabolic interaction have not been established. This item chose drug pair of huanglian-huangqin as a model, and constructs drugs-liver metabolizing enzymes/transporters molecular network based on proteomics and protein-protein interaction (PPI) database as well as network pharmacology technology. Taking key nodes in network as targets, the mechanism of metabolic interaction and related bioactive components was found by comparing the target pattern among drug pair, herbs, chemical parts and constitutes and its relationship with key targets in network. The compatibility connotation of huanglian-huangqin was uncovered by analyzing target distribution of each herb in network. This research can reflect multi-compositions, multi-targets and whole regulatory mode of TCM effect, also can provide new idea and method for combination rule investigation of traditional Chinese herbal formulae.

方剂的药动学相互作用是方剂配伍发挥减毒增效的重要原因，其中代谢性相互作用是药动学改变的关键，但迄今尚未建立反映中药方剂特点的代谢性相互作用机制和效应物质的研究模式。本项目拟以黄连-黄芩药对为模型方剂，基于肝脏蛋白质组学和网络药理学技术，在构建药物-肝药酶/转运体靶点分子网络的基础上,明确黄连、黄芩及其配伍对网络所发挥的调控作用及其作用靶点在网络上的分布规律，揭示黄连-黄芩配伍关系的科学内涵。并以网络中的关键节点为靶标，通过衡量药材/化学部位/成分等层次的调控靶标谱与分子网络关键节点的关系，发现药对效应物质群。本研究能够充分体现中药方剂多组分、多靶点、整合调节作用特点，可为阐释方剂配伍原理和药效物质提供新的思路和方法借鉴。

方剂的药动学相互作用是方剂配伍发挥减毒增效的重要原因，其中代谢性相互作用是药动学改变的关键，但迄今尚未建立能够反映中药方剂多组分代谢性相互作用机制和效应物质的研究模式。本项目拟以黄连-黄芩药对为模型方剂，通过构建一种新型的体外研究模型，评价复方多组分体内吸收代谢性相互作用，并从代谢酶/转运体角度系统揭示药对间多组分相互作用的机制，阐释方剂配伍机制。在此基础上明确药对的效应物质，进而发现与疾病相关的靶蛋白和药物作用的靶点。目前通过本项目的研究已经①构建了基于体外肠菌-肠吸收-肝代谢联动模型，并成功用于黄芩黄连体内代谢性相互作用的评价，结果表明黄连黄芩间在肠道和肝脏存在广泛的相互作用。研究确定了参与黄连-黄芩吸收代谢相互作用的主要成分，揭示了黄连、黄芩主要成分在肠道和肝脏主要发生Ⅰ、Ⅱ相代谢变化，并对代谢产物进行了鉴定。此项研究结果可为困扰中药方剂复杂组分体内相互作用评价提供重要的研究手段。②完成了对黄连主要生物碱和黄芩中主要黄酮类成分体内药动学特性的考察，尤其是这些成分与药代酶和转运体之间的相互作用特性，为相关疾病治疗靶点的揭示提供了重要的参考，对于进一步探索黄连药方剂相应病症治疗靶点提供重要的依据，也为我们进一步采用方证结合手段探讨疾病证候实质研究提供了重要的研究思路。基于此，2016年我们又成功申请获得1项新的国家基金委面上项目资助：交泰丸调控神经递质组织分布及其转运体功能治疗心肾不交失眠症的作用机制研究，项目编号81673680，2017/01-2020/12，58万元。③在国际刊物上发表学术论文6篇，国内核心刊物发表学术论文5篇。④ 培养博士研究生3名，硕士研究生2名。