五株冲绳海槽热液口和东印度洋深海来源真菌中新型抗感染活性化合物的研究

Biofilm is a major cause of pathogenic microorganism resistance. It is very important to screen new antibiotics from natural products with anti-biofilm activity. Herpes simplex virus type 1 (HSV-1) infection has neuronophagia, easily forming a latent infection, which makes its cure poor and produces recurrent. It is urgent to develop safe and effective anti-HSV-1 new drugs with different drug targets. Deep-sea microbe is considered to be an important source for discovering novel bioactive substances, and the last frontier for searching and developing new natural medicines. The research team have built a repository that contains many deep-sea-derived fungal strains, and found several new anti-biofilm and anti-HSV-1 compounds. On this basis, the project aims to continue to find new anti-biofilm and anti-HSV-1 compounds from deep-sea-derived fungi isolated from sediments of the Okinawa trough hydrothermal and East Indian Ocean, and study the mechanisms of action of novel bioactive compounds. This study will provide new anti-biofilm and anti-HSV-1 candidates with intellectual property for the development of new antibiotic and antiviral drugs.

生物膜是病原微生物耐药的主要原因，从具有抗生物膜活性的天然产物中筛选新型抗生素，具有重要意义。单纯疱疹病毒1型（HSV-1）感染具有噬神经性，极易形成潜伏感染，治愈性较差且易复发，研究开发针对不同作用靶点、安全有效的抗HSV-1新药迫在眉睫。深海微生物被认为是众多尚未被发掘和利用的新颖生物活性物质的重要生产源，是人类寻找和开发新型天然药物的宝库。在前期，申请人研究团队已构建一个深海特境真菌资源库，从中发现个别新型抗生物膜形成和抗HSV-1（统称抗感染）活性化合物。本项目拟在此基础上，继续从冲绳海槽热液口和东印度洋深海来源真菌中发掘新型抗感染活性化合物，探究个别结构新颖、活性显著的抗感染化合物的作用机制，为研制原创性有知识产权的新型抗生素和抗病毒新药提供候选先导化合物。

生物膜是病原微生物耐药的主要原因，从具有抗生物膜活性的天然产物中筛选新型抗生素，具有重要意义。单纯疱疹病毒1型（HSV-1）感染具有噬神经性，极易形成潜伏感染，治愈性较差且易复发，研究开发针对不同作用靶点、安全有效的抗HSV-1新药迫在眉睫。深海微生物被认为是众多尚未被发掘和利用的新颖生物活性物质的重要生产源，是人类寻找和开发新型天然药物的宝库。.本项目根据原定研究计划和研究内容，开展了8株来源于冲绳海槽热液口和东印度洋深海沉积物的真菌中抗生物膜形成和抗HSV-1（统称抗感染）活性化合物，从中分离鉴定了190多个化合物，包括60多个新化合物，筛选到6个抗病毒活性化合物、8个抗病原菌和抗病原菌生物膜形成的活性化合物、以及20个蛋白酪氨酸磷酸激酶抑制剂、肝X受体激动剂、以及抗氧化等活性化合物；阐释了从一株海洋来源真菌中分离到的新环肽aspergillipeptide D抗HSV-1病毒的分子作用机制，该化合物抗HSV-1/F效果与病毒直接灭活、吸附和穿刺过程关系不大，是在病毒进入细胞发生感染后发挥抗病毒作用，对病毒整个感染周期均有效，尤其对病毒感染中晚期效果更明显，对病毒细胞间扩散也有显著抑制作用，是通过影响晚期蛋白gB的功能而发挥抗病毒作用，其抗HSV-1的作用机制新颖，有别于ACV等市场上用的抗病毒类药物，在无毒浓度下，对正常HSV-1和多株ACV临床耐药菌株都抑制作用显著，是一种潜在的抗病毒新药侯选物；此外，阐释了从一株深海来源真菌中分离到的2个化合物penicillenols A2和 B1抗白色念珠菌生物膜形成的作用机制，它们均能能减缓白色念珠菌菌丝的生长，抑制了菌丝特定基因HWP1, ALS1, ALS3, ECE1 , SAP4的转录，从而达到抗生物膜形成的作用，且均能和阳性药物amphotericin B协同作用抗白色念珠菌生物膜形成。本项目为后续海洋新药的研发提供了候选抗感染药物先导化合物和新结构活性化合物。.研究结果在国际主流期刊上发表了标注本项目资助的SCI 论文23 篇，获授权国家发明专利3项，申请受理2 项国家发明专利，培养了3名博士和3名硕士。