光遗传学选择性调控睡眠时相对小鼠抑郁样表现的影响及机制研究

It is known that depression induces abnormal sleep, but abnormal sleep also generates depression. However, in the past, due to the lack of effective techniques that specifically interfere with the two phases of sleep, the regulatory models, the neuronal circuits, and the mechanisms by which the two sleep phases are involved in the generation and development of depressive behavior are not clear. Recently, our preliminary study using the optogenetic technique in VGAT-ChR2-EYFP transgenic mice showed that selective excitation of GABAergic neurons in the parvicellular reticular nucleus generates and extends slow-wave sleep, while selective excitation of basal forebrain cholinergic neurons during rapid eye movement (REM) sleep extends REM sleep. Therefore, in the present project, we propose to use optogenetics, in vivo multi-electrode recording, microdialysis, monosynaptic virus-tracing, and other means to further investigate the roles of the two sleep phases in depressive behavior, reveal the neurotransmitters and neuronal circuits involved, and determine the underlying mechanisms. This study will deepen our understanding of the role of sleep phase changes in the pathogenesis of depression.

抑郁会产生睡眠异常，睡眠异常也可以影响抑郁症状。然而，我们并不清楚睡眠时相对抑郁表现的影响及其神经环路和机制，主要是目前缺乏对睡眠时相的选择性调控方法。最近，我们实验室采用光遗传学方法研究睡眠的机制时发现：当光刺激VGAT-ChR2-EYFP小鼠面神经旁核可以选择性地引起并延长慢波睡眠（SWS）；在快速眼动（REM）睡眠时用光刺激ChAT-ChR2-EYFP转基因小鼠的基底前脑可以选择性延长REM睡眠。因此，本项目拟采用光遗传学技术、在体多电极记录、微透析、病毒跨突触示踪等手段，深入研究睡眠时相特异性改变对小鼠抑郁样表现的影响模式，并揭示参与的神经递质、神经环路及其机制，阐明睡眠时相在抑郁症致病机理中的地位。

虽然焦虑抑郁会伴随产生睡眠障碍，但是睡眠异常也可以影响焦虑抑郁症状以及其它的重要脑功能。人类长期睡眠不良是抑郁症的一个高危发病因素。我们的课题采用光遗传学技术选择性增加动物的慢波睡眠（slow wave sleep, SWS），研究睡眠对小鼠焦虑抑郁样表现的影响。同时，我们进一步研究了睡眠时相影响小鼠焦虑抑郁样表现的神经环路机制。我们的研究发现，连续社交挫败应激会使小鼠产生焦虑和抑郁样表现。相比较挫败组小鼠，光照睡眠组小鼠在旷场中央、高架十字开臂和明箱活动时间增多，呈现出低焦虑表现。但是在糖水偏好、悬尾测试中的表现没有得到改善。说明促使动物进入慢波睡眠有利于缓解焦虑。用光纤记录系统记录到PZ的GABA能神经元在高架十字迷宫不同区域的活动有钙活动变化，也说明了PZ参与了产生焦虑的过程。我们还发现抑制PZ的GABA能神经元增加焦虑样行为，增加清醒时长。总之，我们的结果表明，PZ的GABA能神经元的激活既可以引起睡眠，有能够抗焦虑。由于本项目目前仅进行了2年，我们还会继续整理数据、投稿论文并标注。我们的研究为进一步揭示焦虑抑郁样情绪的睡眠障碍的机制提供了参考，能够为某些神经精神疾病的治疗提供新的策略。