候选基因多态性与骨髓移植环孢素A个体化治疗的相关性研究

恶性血液疾病发病率的逐年升高，已经成为不可忽视的社会问题。骨髓移植是目前唯一可能治愈该病的方法，以环孢素A为代表的钙调素类免疫抑制剂是该治疗方法中不可或缺的一线药物。但该类药物体内浓度受生理、病理因素影响较大，单纯依靠现有的药物浓度监测手段，已不能较好实现药物的个体化治疗。本课题拟以骨髓移植患者为研究对象，以环孢素A为模型药物，选取可能影响环孢素A血药浓度、疗效、不良反应的关键位点为候选基因（CYP3A5、ABCB1、PXR），研究候选基因多位点联合突变及单倍型遗传变异与环孢素A血药浓度、疗效、不良反应的相关性；从分子水平解释环孢素A血药浓度、疗效、不良反应个体差异的遗传机制，采用统计分析模型，探索建立可行的环孢素A候选基因筛查联合血药浓度监测的个体化用药模式。本课题的研究成果可用于指导以环孢素A为代表药物的钙调素类免疫抑制剂的个体化用药，并为该类药物的进一步研究提供初步的理论基础。

本项目研究了候选基因多态性与CsA血药浓度、药效、不良反应和疾病易感性具有相关性，得出如下重要结果。（1）ABCB1基因多态性是影响CsA个体化用药的重要因素：骨髓移植后1~10天，ABCB1基因3435位点TT纯合型、CYP3A5基因*3/*3纯合型骨髓移植患者CsA血药浓度显著升高（P<0.01或P<0.05）；在CYP3A5弱代谢患者中，骨髓移植后1～10天，ABCB1基因3435位点TT纯合型骨髓移植患者CsA血药浓度显著升高（P<0.01或P<0.05）；在CYP3A5强代谢患者中，ABCB1 T-G-C单倍型与CsA血药浓度高度相关（P<0.05）。（2）ABCB1基因多态性与CsA所致肝损伤相关：项目组成员首次在中国东北地区汉族人群中，对ABCB1、CYP3A4、CYP3A5和PXR基因多态性与中国汉族骨髓移植患者应用CsA所致肝损伤进行了关联分析。ABCB1 3435位点C-T突变是导致患者肝功异常的独立危险因素，但尚未能得出CYP3A5*3基因型可以预测CsA所致肝损伤的结论。该结果提示，在制定骨髓移植患者CsA给药方案时，需考虑ABCB1和CYP3A5*3基因多态性对CsA体内过程的影响，并通过调整剂量、增加监测次数、更换其他药物等降低或避免不良反应的发生，提高患者的治疗效果。（3）ABCB1基因多态性与CsA所致糖耐量异常不相关：与血糖正常患者比较，发生移植后糖尿病患者的ABCB1C1236T、G2677T/A、C3435T等位基因和基因型分布均无显著性差异（P<0.05）；ABCB1多态性与中国骨髓移植患者服用CsA所致的移植后糖尿病不相关，但仍不能忽视ABCB1基因多态性对CsA药效和不良反应的影响。（4）CYP3A5基因多态性与与中国汉族急性白血病的易感性可能相关。与健康受试者比较，中国汉族急性白血病患者CYP3A4*18B基因型及等位基因频率无显著性差异（P>0.05），CYP3A5*3基因型及等位基因分布频率存在显著性差异（P<0.05）；CYP3A4*18B多态性与中国汉族急性白血病的易感性可能无关，CYP3A5*3多态性与中国汉族急性白血病的易感性可能相关。