慢性肾脏病患者磷代谢调节因果网络的研究

Hyperphosphatemia is an important risk factor of mortality in patients with chronic kidney disease (CKD). However, the treatment on hyperphosphatemia in patients with End Stage Renal Disease (ESRD) is far from satisfactory and facing more and more challenges. Basic and clinical studies reveal that the homeostasis of phosphate is maintained by a regulatory network. The factors in the network change as the renal function decreases. At the early stage of CKD, the network causes an increase in the phosphate excretion and maintains serum phosphate in a normal range. As CKD progresses, total phosphate excretion becomes so limited, in turn, the network induce a series of pathological effects which aggravate hyperphosphatemia. Therefore, we hypothesize that treatment should be taken at early stage of CKD to intervene the potential mechanisms in the regulatory network that may aggravate hyperphosphatemia in ESRD and delay the collapse of the network. We have established the regulatory network in hemodialysis patients by causal inference and proved that it did aggravate hyperphosphatemia in those patients. So, this project aims to, first, establish the regulatory network of phosphate metabolism at every CKD stage by causal inference and identify the pathological mechanisms in the network, second, evaluate the clinical value of the network by a randomized controlled trial using supplement of active vitamin D at early stage of CKD as the experimental group and no supplement of vitamin D as the control group, and finally, provide guidance for early prevention of hyperphosphatemia.

高磷血症是慢性肾脏病（CKD）患者死亡的主要危险因素之一，然而针对终末期肾病患者高磷血症的治疗面临严峻挑战，临床对肾病早期高磷血症的防治提出需求。人体内的磷稳态依赖于复杂的调节网络。网络内的调磷激素在肾病进展时发生改变，早期可代偿性的促进肾脏排磷维持血磷正常，终末期因肾功能丧失演变为病理效应加重高磷血症。故申请人推测若能明确慢性肾病磷调节网络中各因子改变的意义，通过早期临床干预，可能延缓或减轻磷调节网络失代偿，达到早期防控磷代谢紊乱的目的。课题组前期利用结构方程模型建立了血透患者磷代谢调节网络模型，验证了调节网络在血透期失代偿的表现。因此，本项目拟（1）通过结构方程模型建立并验证CKD各阶段的磷代谢调节因果网络，探讨磷代谢调节因果关系的全貌及早期磷代谢的干预环节；（2）根据模型信息建立维生素D早期治疗方案，通过前瞻性干预研究，评估模型的临床指导价值，为临床维生素D治疗提供借鉴。

探索高磷血症新的治疗方式是当今肾脏病领域最为关注的热点和挑战之一。血磷是受肾脏、肠道、骨骼以及PTH、1,25(OH)2D3、FGF23、Klotho形成复杂的网络调控的。对于慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）患者，网络调控出现失衡，给高磷血症的控制带来困扰。本研究旨在通过因果网络分析建立CKD各期磷代谢调节的因果网络，揭示肾病各阶段磷代谢调控的因果关系全貌，明确早期防治高磷血症的干预靶点。研究通过纳入正常人群、CKD人群、尿毒症血透人群，连续10-12次检测的磷代谢网络因子相关水平，依据格兰杰因果分析，得出以下结论。.1、在健康成年人中，正常饮食时，肾脏是主要的调磷器官，PTH是主要的调磷因子。而低磷饮食时，肠道是主要的调磷器官，1,25(OH)2D3及Klotho是主动调磷因子，骨骼同时被激活。高磷饮食时，骨磷释放被抑制是主要的调磷机制，FGF23及1,25(OH)2D3是主要的调磷因子。.2、在CKD患者中，疾病早期PTH是主要的调磷因子。随着疾病的进展，肠道、肾小球滤过率均参与血磷的调节；25D与PTH、FGF23等形成相互制约的作用，彼此维持网络的稳态及血磷的平衡。进入终末期后，与磷调控相关的甲状旁腺、骨骼、肾脏、肠道均发生改变，肾小球滤过率可能同时出现代偿性增加。.3、对于丧失残肾的尿毒症患者，不论何种饮食状态，饮食磷可能成为血磷影响的关键。并且血磷反过来影响网络其他调控激素水平。因此通过维持磷平衡，即减少饮食磷负荷使得饮食摄入磷能充分被透析、磷结合剂清除可能不仅维持血磷平衡，且维持网络调控激素的稳态。.4、通过结论3开展的磷稳态降磷与常规降磷临床试验发现维持磷稳态降低血磷较常规指南方法能更有效的降低血磷水平，尽管本研究尚未观察到磷稳态降磷对调磷因子水平的影响，推测于研究时间较短有关。.通过三种人群的研究，阐明了磷网络在不同条件下的调控机制，同时发现了磷网络的复杂性，并且总结了对于尿毒症患者，控制饮食磷维持磷平衡是降低血磷及维持磷调控网络稳定的关键因素。该结论对CKD患者高磷血症的治疗提供了新的思路。